Toleranseutvikling ved bruk av alimemazin som hypnotikum
Fråga: I Felleskatalogen og i SPC heter det at ved bruk av alimemazin kan toleranseutvikling oppstå i løpet av få dager. Finnes det publiserte studier som dokumenterer dette med toleranseutvikling (kun for hypnotisk effekt)? Hva med residualeffekt dagen etter? Hvor raskt? Eventuelt hvilken mekanisme skyldes dette? Jeg ønsker meg med andre ord litt mer detaljer omkring dette, hvis mulig.
Svar: De fleste bivirkninger av alimemazin skyldes stoffets farmakologiske egenskaper og er derfor doseavhengige. Bivirkningsfrekvensen er også avhengig av behandlingslengde og indikasjon. I følge godkjent norsk preparatomtale (SPC) kan toleranseutvikling overfor alimemazin oppstå etter få dagers sammenhengende bruk. Etter langvarig bruk bør seponering av alimemazin skje gradvis, men seponeringssymptomer og varighet av disse er ikke nærmere omtalt i preparatomtalen (1).
Oppslagsverket American Hospital Formulary Service oppgir at de sedative effektene av antihistaminer (generelt) vil hos noen pasienter avta betraktelig eller forsvinne allerede etter 2-3 dagers bruk. Med unntak av de sedative effektene vil vesentlig toleranseutvikling for de antihistaminerge effektene vanligvis ikke forekomme (2). I tråd med dette blir allergipasienter som opplever tretthet/søvnighet av antihistaminbehandling ofte oppfordret til å prøve noen uker for å se om sedasjonen avtar.
Første generasjons antihistaminer er gjerne fentiazinderivater som er histaminantagonister og blant annet har antikolinerg og sederende/hyponotisk effekt. Dette er blant annet tilfelle for alimemazin (i litteraturen også kalt trimeprazin, metylpromazin eller isobutrazin), som blokkerer histaminerge H1-reseptorer. Generelt for fentiaziner er også at toleranse for de sedative effektene oppstår i løpet av dager til uker ved kontinuerlig behandling (3). I en oversiktsartikkel som har vurdert histamin H1-antagonister brukt ved insomni fant man i 20-40 år gamle, mindre studier at toleranse for de sedative effektene av meklozin, dimenhydrinat, difenhydramin, triprolidin og hydroksizin (ingen studier med alimemazin ble identifisert) oppsto etter 3-4 dager ved kontinuerlig behandling. Lav dose doksepin (3-6 mg), som blant annet er en histamin H1-reseptorantagonist, har vist signifikant effekt på søvnparametre sammenlignet med placebo uten tilsynelatende toleranseutvikling etter 12 uker (4). Dette kan tyde på at toleranseutviklingen ikke er eksklusivt knyttet til histamin H1-antagonisme.
De foreliggende studiene viser at den sedative effekten i beste fall er liten, forbigående og assosiert med «rebound»-fenomener ved seponering. Alimemazins vidtfavnende reseptorpåvirkning og effektpanorama er problematisk. Halveringstiden er dessuten lang og variabel, noe som kan forventes å gi residualeffekter i et omfang som kan være vanskelig å forutsi (5). Teoretisk vil man vente at en toleranseutvikling for legemidlets hypnotiske/sedative effekt også vil gi redusert risiko for residualeffekter ("hangover") dagen etter, men dette er ikke nødvendigvis begrenset til antihistaminerge effekter, og alimemazins antikolinerge og eventuelt ekstrapyramidale effekter kan følgelig gi bivirkninger selv om den hypnotiske effekten uteblir.
Som det fremgår av dette over, har vi lite kunnskap om alimemazins terapieffekter og bivirkninger. Preparatet ble utviklet og introdusert på 1950-tallet (første markedsføringstillatelse i Norge i 1960), da dokumentasjonskravene var langt mer beskjedne enn i dag. Det er verdt å merke seg at farmakokinetiske undersøkelser av alimemazin er begrenset til én studie med seks deltakere, og at undersøkelser av preparatets berettigelse som sovemiddel også er begrenset til et fåtall studier som enten er av tvilsom metodologisk kvalitet eller som fraråder bruk av midlet (4, 5). Vi vil på generelt grunnlag hevde at den sparsomme dokumentasjonen i seg selv tilsier at alimemazin ikke bør brukes i farmakoterapi.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vallergan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 16. juli 2013).
- McEvoy GK, editor. Antihistamines general statement. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (8. juni 2015).
- McEvoy GK, editor. Phenotiazines general statement. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (8. juni 2015).
- Vande Griend JP, Anderson SL. Histamine-1 receptor antagonism for treatment of insomnia. J Am Pharm Assoc (2003) 2012; 52(6): e210-9.
- Slørdal L, Bramness JG. Er alimemazin et egnet søvnmiddel for barn? Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(19): 2194-6.