Frågedatum: 2015-07-09

RELIS database 2015; id.nr. 5557, RELIS Midt-Norge

Høydose rivastigmin og SNRI ved demens med Lewylegemer

Fråga: Problemstillingen gjelder pasienter med sikker demens med Lewylegemer (Lewy body demens, LBD) med kjerneproblematikk med hallusinasjoner, søvnproblemer, falltendens og også angst og depresjonsproblematikk. I tillegg har disse pasientene dårlig toleranse for medisiner. I Sverige forsøkes høydose rivastigmin (Exelon) plaster på 9,5 + 4,6 mg på denne pasientgruppen med stort hell. Videre skal også et skifte fra SSRI til SNRI være anbefalt med hensyn til angst og depresjonsproblematikk. Mirtazapin (Remeron) 60 mg til kvelden for søvn. Dette skal hjelpe svært godt mot samtlige kjerneproblemer og også gjøre pasientene mindre medikamentintolerante. Det er vanskelig å finne litteratur som støtter dette. Finnes det gode studier som sier noe om denne behandlingsformen?

Svar: Det foreligger noen publiserte kasuistikker på vellykket behandling av synshallusinasjoner med rivastigmin ved schizofreni (1, 2) og det er publisert flere oversiktsartikler om behandling av LBD, Parkinsons sykdom med demens (PDD) eller schizofreni med rivastigmin eller andre acetylkolinesterasehemmere (AchEI). Oversiktsartikler publisert de siste fem årene konkluderer alle med at det som foreligger av studier og kasuistikker tyder på at AchEI, inkludert rivastigmin, har positive effekter ved disse tilstandene og at legemidlene tilsynelatende har akseptabel sikkerhetsprofil. Det anmerkes likevel at kunnskapsgrunnlaget er lite og at bivirkningsdata i tilgjengelige studier har vært mangelfullt rapportert. En større andel pasienter har gått ut av studien ("dropouts") i behandlingsgruppene (25%) enn i placebogruppene (17%). Bivirkninger assosiert med rivastigmin i disse studiene er kvalme, oppkast, anoreksi, skjelvinger og svimmelhet (3-6).

Det er primært to randomiserte, dobbeltblinde placebokontrollerte (RCT) studier med rivastigmin som refereres i overiktsartiklene, én for LBD med 120 pasienter (7) og én for PDD med 541 pasienter (8). Begge studiene ble gjennomført over et halvt år med peroral behandling og dosering inntil 12 mg dag fordelt på to doseringer etter opptrapping over henholdsvis åtte og 16 uker fra 1,5 mg to ganger daglig.

Stinton og medarbeidere har også sett på andre typer legemidler ved LBD og oppsummerer for antidepressiva at de få data som foreligger først og fremst er begrenset av svært små studier. Citalopram er tilsynelatende ikke effektivt ved LBD og 10 av 14 pasienter seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger. Upubliserte data indikerer noe effekt av duloksetin, escitalopram og trazodon ved PDD, men er basert på vurdering av grupper på kun 7-8 pasienter per legemiddel (6).

Dette er også helt i tråd med behandlingsrådene for LBD i Norsk elektronisk legehåndbok: Organisering av støttetiltak er hovedbehandlingen. Overfølsomhet for nevroleptika er vanlig. Kolinesterasehemmere er funnet å ha positiv effekt hos pasienter med Lewy-legeme demens, og er førstevalg. Effekten er først og fremst påvist ved synshallusinasjoner. Tilleggsbehandling med memantin bør forsøkes og eventuell bakenforliggende sykdom, for eksempel depresjon eller psykose, behandles etter vanlige retningslinjer. Antidepressiva kan være aktuelt ved depresjon eller angst, men dokumentasjonen av nytten er svak. Ved LBD er det større grad av noradrenalin-mangel enn ved Alzheimer. Klinisk erfaring taler for at SNRI er best egnet ved angst eller depresjon. Klinisk erfaring taler også for god effekt av mirtazapin ved LBD, med best effekt på symptomene søvn og nedstemthet (9). Dette er også i tråd med svenske behandlingsretningslinjer, selv om disse er mindre konkrete i sin gjeldende utforming. De svenske retningslinjene er under revidering, og et høringsutkast ("remissversion") er ventet høsten 2016. Endelig, revidert versjon er ventet høsten 2017 (10-12).

Vi har ikke funnet publiserte studier av behandling med høyere dose rivastigmin plaster enn 9,5 mg, men plaster på 13,3 mg/24 timer er markedsført i USA for behandling av mild til moderat Alzheimers sykdom og PDD (13), og i Europa for behandling av mild til moderat Alzheimers sykdom (14). Rivastigmin 13,3 mg/24 timer plaster er foreløpig ikke markedsført i Norge, men har godkjent norsk preparatomtale (SPC) som angir følgende om opptrapping av dose: 9,5 mg/24 timer er anbefalt daglig effektiv dose, som bør benyttes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt. Dersom denne dosen tolereres godt, og kun etter minimum seks måneders behandling med 9,5 mg/24 timers plaster, kan behandlende lege vurdere å øke dosen til 13,3 mg/24 timer hos pasienter som har vist betydelig kognitiv forverring og/eller funksjonell nedgang (basert på legens vurdering) ved anbefalt daglig effektiv dose på 9,5 mg/24 timer. Den kliniske fordelen av rivastigmin bør jevnlig revurderes. Seponering bør også vurderes når bevis for en terapeutisk effekt ved optimal dose ikke lenger er tilstede (14).

Plaster med rivastigmin 13,3 mg er studert i en RCT med hensyn til effekt og sikkerhet ved Alzheimers sykdom, sammenlignet med plaster med rivastigmin 9,5 mg. Studien inkluderte 567 pasienter som i en tidligere studie hadde tolerert rivastigmin 9,5 mg plaster. Forfaatterne oppgir at rivastigmin 13,3 mg plaster ikke hadde noen uventet bivirkningsproblematikk og at denne var sammenlignbar med rivastigmin 9,5 mg plaster (15). Det må likevel understrekes at antallet pasienter som rapporterte bivirkninger var høyere i gruppen behandlet med rivastigmin 13,3 mg for nesten samtlige bivirkninger, inkludert: kvalme, oppkast, diaré, fall, vektnedgang, redusert appetitt, magesmerter, svimmelhet, insomni, angst og inkontinens. Dette indikerer at mange av bivirkningene av rivastigmin er doseavhengige. En annen ting som må anmerkes er at en av studiens eksklusjonskriterier var demens av andre årsaker enn Alzheimers sykdom (15).

Vurdering
Det foreslåtte behandlingsregimet mangler altså god dokumentasjon for LBD, men synes i hovedsak rasjonelt fundert. Klinisk erfaring taler for at SNRI er best egnet ved angst eller depresjon, og følgelig at et skifte fra SSRI til SNRI kan gi bedring hos pasienter med LBD. Klinisk erfaring taler også for god effekt av mirtazapin på søvnproblemer og nedstemthet ved LBD. Kolinesterasehemmere som rivastigmin er førstevalg ved LBD, men behandling med høydose rivastigmin (9,5 + 4,6 mg) plaster ved LBD må anses som eksperimentell behandling. Om man velger å tilby slik behandling tilligger det forskriver et større medisinsk og juridisk ansvar dersom noe skulle gå galt (16). RELIS anbefaler at alle behandlingsforsøk av en slik karakter grundig dokumenteres og publiseres, eller aller helst skjer innenfor rammene av en klinisk studie. Pasientenes behandlingseffekt av rivastigmin må vurderes løpende og det er også en forutsetning at pasientene observeres tett med hensyn til bivirkninger.

1. Patel SS, Attard A et al. Acetylcholinesterase Inhibitors (AChEI's) for the treatment of visual hallucinations in schizophrenia: a case report. BMC Psychiatry 2010; 10: 68.
2. Abad NH, Doulatabad NS et al. Treatment of visual hallucinations in schizophrenia by acetylcholinesterase inhibitors: a case report. Iran J Psychiatry 2011; 6(4): 161-3.
3. Patel SS, Attard A et al. Acetylcholinesterase Inhibitors (AChEI's) for the treatment of visual hallucinations in schizophrenia: a review of the literature. BMC Psychiatry 2010; 10: 69.
4. Rolinski M, Fox C et al. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD006504.
5. Wang HF, Yu JT et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(2): 135-43.
6. Stinton C, McKeith I et al. Pharmacological Management of Lewy Body Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2015: appiajp201514121582. Epub ahead of print.
7. McKeith I, Del Ser T et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356(9247): 2031-6.
8. Emre M, Aarsland D et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351(24): 2509-18.
9. Norsk elektronisk legehåndbok. Demens med Lewylegemer. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 20. mars 2015).
10. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom 2010. http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforvardochomsorgviddemenssjukdom
11. Boström F, Palmqvist S et al. Lewykroppsdemens – stor risk för felbehandling och död. Läkartidningen 2009; 106(20): 1374-6.
12. Nägga K, Minthon L et al. Modern demensvård på gång tack vare nationella riktlinjer. Läkartidningen 2013; 110(45): CF9P.
13. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Monografi. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 3. februar 2015).
14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Exelon. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 17. juni 2015).
15. Cummings J, Froelich L et al. Randomized, double-blind, parallel-group, 48-week study for efficacy and safety of a higher-dose rivastigmine patch (15 vs. 10 cm²) in Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 33(5): 341-53.
16. Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(1): 62-5.