Frågedatum: 2015-08-14

RELIS database 2015; id.nr. 5603, RELIS Midt-Norge

Beregning av glomerulær filtrasjonshastighet (GFR)

Fråga: Generelt: Hvilken formel anbefales per i dag for beregning av GFR? Cockcroft-Gault (CG), MDRD, CKD-EPI eller formler basert på cystatin C? Spørsmålsstiller har til nå i stor grad brukt CG-formelen, men ser at UpToDate nå (6/8-15) anbefaler CKD-EPI formelen for den generelle populasjonen (eventuelt justert for kroppsoverflate). Gjelder dette også ved vurdering av legemiddelbruk/doser? Spørsmålsstiller har registrert at anbefalingene fra helsedirektoratet ved bruk av NOAK baserer seg på eGFR beregnet ved MDRD eller CKD-EPI justert i forhold til pasientens kroppsoverflate ved behov. Er man i ferd med å gå bort i fra CG?

Mer spesifikt: En studie skal beregne nyrefunksjonen på sine pasienter, blant annet med tanke på valg av antiosteoporotisk behandling. Alle pasientene vil være over 50 år, mange også over 80 år. Beregningen av nyrefunksjonen vil være mest kritisk for pasientene med GFR i området 30-50ml/min, blant annet fordi bisfosfonater ikke anbefales ved ClCr<35ml/min. Hvilken formel vil trolig gi mest nøyaktig mål for nyrefunksjonen for pasientene i denne studien? CG? MDRD eller CKD-EPI justert etter kroppsoverflate?

Svar: Ved St. Olavs Hospital har man siden 2011 estimert GFR ved hjelp av CKD-EPI-formelen som er en forbedret utgave av MDRD. For utfyllende informasjon om de ulike formlene vises til en tidligere RELIS-utredning (1). CKD-EPI gir bedre estimater for GFR enn MDRD og CG, men er nødvendigvis mindre nøyaktig enn joheksolclearance og ⁵¹Cr-EDTA-clearance som mål på nyrenes filtrasjonsevne. Felles for alle formlene er at de først og fremst er utviklet for pasienter med kronisk nyresvikt og derfor er mer upresise hos nyrefriske. Dette er også beskrevet i Tidsskrift for Den norske legeforening, hvor Hartmann og medarbeidere angir at formelbasert måling av glomerulær filtrasjonshastighet er særlig nyttig for å bedømme pasienter med kronisk nyresykdom, men formlene gir et svært usikkert mål for nyrefunksjonen hos friske personer eller personer med nyrefunksjon innen normalområdet. Når det er ønskelig med et nøyaktig mål for nyrefunksjonen, må man måle glomerulær filtrasjonshastighet som clearance av isotop (DTPA, EDTA), joheksol eller inulin (2). I gjeldende retningslinjer fra Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) anbefales at laboratorier rapporterer eGFR beregnet etter 2009 CKD-EPI for kreatinin. Alternative metoder er akseptable dersom de er vist å bedre nøyaktigheten av GFR-estimatet sammenlignet med denne beregningsmåten. Videre angis at en redusert eGFR beregnet fra kreatinin kan bekreftes ved eGFR-beregning med alternative filtrasjonsmarkører, for eksempel cystatin C eller GFR-måling, om nødvendig (3).

Mye av arbeidet med utvikling av formler for beregning av nyrefunksjon basert på Cystatin C er gjennomført av Anders Grubb og medarbeidere ved Universitetet i Lund som gjennom flere år har agitert for at analysen bør få en større plass (4, 5). Cystatin C-baserte formler har derfor større utbredelse i Sverige enn i Norge. I en SBU-rapport fra 2013 konkluderes med at eGFR-beregninger basert på kreatinin eller cystatin C generelt gir lik og tilstrekkelig presisjon, men at gjennomsnittsverdien for eGFR basert på både kreatinin og cystatin C er mer nøyaktig enn hver av dem for seg. SBU hevder videre at ved mistanke om nyresvikt, er det sannsynligvis kostnadseffektivt å bruke både kreatinin og cystatin C. Dette bygger på en beregning utført av prosjektgruppen som forutsetter at mer presise estimater gir lavere behandlingskostnader - primært gjennom at falsk positive resultat gir nye legebesøk, mens falskt negative resultat gir større behov for spesialisert helsehjelp når diagnosen stilles på et senere tidspunkt - og at analysekostnadene i denne sammenheng er neglisjerbare (6). Det vil nødvendigvis være ulike oppfatninger også blant norske klinikere om nytten eGFR-beregninger basert på cystatin C, men RELIS oppfatter at den generelle holdningen er at eGFR-beregninger basert på kreatinin (CKD-EPI) er tilstrekkelig presise for de aller fleste pasientene, og at cystatin C-analyse bare vurderes aktuelt hos helt spesielle pasienter, hvor kreatininbaserte beregninger (på grunn av alder eller muskelmasse) er mindre pålitelige. I Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi angis også som indikasjonsområde for cystatin C: Vurdering av nyrefunksjonen, spesielt ved avvikende muskelmasse ( f.eks. ved immobilitet, paralyse, anoreksi, kroppsbygging), barn og eldre. Et alternativ til s-kreatinin som utgangspunkt for estimering av GFR. Kan avsløre fallende GFR tidligere enn s-kreatinin (7).

Ved vurdering av legemiddeldoser er det et viktig poeng at doseanbefalingene i preparatomtalene nødvendigvis vil være påvirket av styrker og svakheter ved de beregningsmetoder for nyrefunksjon som er benyttet i de kliniske studiene for det aktuelle legemidlet. Selv om denne beregningen ikke nødvendigvis gir den beste presisjonen for pasientens nyrefunksjon vil det likevel være dette som er reflektert i doseanbefalingene.

Når det gjelder spørsmålene om den konkrete studien og valg av antiosteoporotisk behandling vil svarene være avhengig av hva som er et tilstrekkelig presisjonsnivå. CKD-EPI er gjennomgående mer presis enn CG og MDRD, men også CKD-EPI er mest upresis hos de eldste pasientene (over 80 år) og når vekt/BMI avviker mye fra gjennomsnittspasienten. Det er imidlertid viktig å være klar over at anbefalingene i preparatomtalen om at alendronat ikke anbefales for pasienter med nedsatt nyrefunksjon der GFR er lavere enn 35 ml/min, skyldes manglende erfaring, hvilket igjen er en konsekvens av eksklusjonskriteriene i studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen. Disse studiene ble gjennomført på 90-tallet og eksklusjonskriteriene er nødvendigvis ikke basert på nyere eGFR-beregningsmetoder. I Fracture Intervention Trial, som er en av de større studiene, var eksklusjonskriteriet med hensyn på nyrefunksjon serum kreatinin over 1,6 mg/dl (tilsvarer om lag 140 mikromol/L). Ved bruk av CKD-EPI vil dette gi en eGFR på 35 ml/min/1,73 m² for en kvinne på 60 år. Alder 55-80 år var et inklusjonskriterium i Fracture Intervention Trial. Presisjonen i eGFR-beregningen må i så måte kunne sies å være god nok for å identifisere pasienter med en nyrefunksjon som ikke er tilstrekkelig til at produsenten anbefaler behandling med alendronat. Sikkerheten og effekten ved bruk av alendronat hos pasienter med eGFR under 35 ml/min er i svært liten grad undersøkt. Renal Drug Handbook angir at alendronat bør unngås hos disse pasientene, men viser samtidig til en artikkel av Miller, som angir at preliminære data antyder at orale bisfosfonater er sikre og effektive ned til GFR på 15 ml/min og at halv dose synes fornuftig utfra farmakokinetiske vurderinger hos pasienter med nyresvikt stadium 5. Dette bygger hovedsakelig på en post hoc-analyse av pasienter i en risedronatstudie, hvor man ikke fant holdepunkter for dårligere sikkerhet eller effekt over to år hos pasienter med en eGFR på 15-30 ml/min (etter CG) sammenlignet med den øvrige populasjonen. Renal Drug Handbook referer også til anekdotiske beskrivelser fra flere nyreavdelinger som har gitt standard doser til pasienter med alle stadier av nyresvikt med god effekt. Videre presiseres at dersom man velger å bruke alendronat til pasienter med alvorlig nyresvikt, må man utelukke renal osteodystrofi/forsikre seg om at pasienten har adekvate nivåer av paratyroideahormon (PTH). Renal Drug Handook foreslår at PTH bør være minimum tre ganger øvre grense for normalområdet (8-10).

RELIS mener at man på denne bakgrunn kan slutte at presisjonsnivået i beregning av estimert GFR ikke er kritisk for om pasienter bør tilbys perorale bisfosfonater. Dersom man (for eksempel på grunn av protokoll) må forholde seg til en absolutt grense for eGFR er det per i dag CKD-EPI som gir best presisjon og anbefales til rutinemessig bruk.

KONKLUSJON
CKD-EPI gir bedre estimater for GFR enn MDRD og CG, men er nødvendigvis mindre nøyaktig enn joheksolclearance og ⁵¹Cr-EDTA-clearance som mål på nyrenes filtrasjonsevne. Felles for alle formlene er at de først og fremst er utviklet for pasienter med kronisk nyresvikt og derfor er mer upresise hos nyrefriske. Beregninger basert på cystatin C brukes i Norge foreløpig kun som tilleggsundersøkelse hos pasienter med spesielt avvikende muskelmasse. Behandlingsgrensen for nyrefunksjon for orale bisfosfonater skyldes i hovedsak eksklusjonskriteriene i de kliniske studiene. Presisjonsnivået i beregning av estimert GFR er derfor ikke kritisk for sikkerheten eller effekten av behandlingen. Dersom man (for eksempel på grunn av protokoll) må forholde seg til en absolutt grense for eGFR er det per i dag CKD-EPI som gir best presisjon og anbefales til rutinemessig bruk.

1. RELIS database 2011; spm.nr. 3766, RELIS Midt-Norge (www.relis.no/database).
2. Hartmann A, Holdaas H et al. Stadieinndeling og måling av nyrefunksjon ved kronisk nyresykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126 (9): 1198–200.
3. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements 2013; 3: 1-150.
4. Björk J, Grubb A et al. Accuracy of GFR estimating equations combining standardized cystatin C and creatinine assays: a cross-sectional study in Sweden. Clin Chem Lab Med 2015; 53(3): 403-14.
5. Grubb A, Christensson A. Dags för nya mått för diagnos och uppföljning av njursjukdom. Läkartidningen 2013; 110(21): 1021-4.
6. SBU. Skattning av njurfunktion. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2012. SBU-rapport nr 214. http://www.sbu.se/sv/Publicerat/Gul/Skattning-av-njurfunktion-/
7. Norsk forening for medisinsk biokjemi. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Cystatin C. http://brukerhandboken.no/ (Sist oppdatert: 9. september 2014).
8. Miller PD. Treatment of osteoporosis in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Curr Osteoporos Rep 2005; 3(1): 5-12.
9. Miller PD, Roux C et al. Safety and efficacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated by the Cockcroft and Gault method: a pooled analysis of nine clinical trials. J Bone Miner Res 2005; 20(12): 2105-15.
10. Ashley C, Dunleavy A, editors. The Renal Drug Handbook 2014, Fourth edition: 27.