

Oppvarming av doksysyklin infusjon og stabilitet
Fråga: Doksysyklin (Doxyferm) 400 mg i 500 ml NaCl = 0,8 mg/mL ferdigblandet fra apoteket har angitt en holdbarhet på tre dager ved oppbevaring i kjøleskap. Ved for eksempel store laparotomier er det ønskelig å gi varme væsker for å unngå hypoterme pasienter. Doksysyklin skal helst være infudert innen kirurgi start. Dersom infusjonsløsningen er (for) kald når den skal gis: 1. Er det uheldig at ferdigblandet doksysyklininfusjon ligger kort tid i varmeskap før bruk? 2. Alternativt kan doksysyklin gis gjennom væskevarmer (som holder 40 grader Celsius) hvis den er koblet opp?
Svar: I den godkjente svenske preparatomtalen (SPC) er det angitt at infusjonskonsentratet skal oppbevares i originalkartongen (lysbeskyttet) i kjøleskap og at infusjonsløsningen bør brukes innen seks timer etter utblanding. Løsningen skal beskyttes mot direkte sollys, men det er ikke angitt noenting konkret om stabilitet ved oppvarming etter oppbevaring av utblandet løsning i kjøleskap (1).
Det skilles på kjemisk og mikrobiologisk holdbarhet av legemidler. Mens den kjemiske holdbarheten er relativt enkel å fastslå, følger den mikrobiologiske holdbarheten generelle retningslinjer. Fordi det er vanskelig å forutsi alle mulige betingelser som et preparat vil bli åpnet, fortynnet, blandet ut eller oppbevart under, er den som utfører dette, inkludert oppbevaring, ansvarlig for at kvaliteten av legemidler som administreres til pasient opprettholdes.
I dette tilfellet er det spørsmål om den kjemiske holdbarheten. For å fastslå dette sikkert må det utføres egne stabilitetstester etter at løsningen er eksponert for de aktuelle forhold, på samme måte som det er gjort for å sette holdbarhet etter utblanding til tre dager ved oppbevaring i kjøleskap. Slike stabilitetsstudier bør utføres med aktuelt preparat og aktuelt utstyr. Det er vanskelig å gi en generell vurdering av oppvarming i varmeskap, da dette trolig vil avhenge både av temperaturen i varmeskapet og tiden posen eventuelt blir liggende. Det må forutsettes at man har kontroll over temperaturen under hele oppvarmingsprosessen. Ved å kjøre infusjonsløsningen gjennom væskevarmeren på 40 grader Celsius og analysere innholdet av løsningen som har gått gjennom kan man eventuelt verifisere at dette ikke forringer preparatet.
Det foreligger andre opplysninger om stabilitet av doksysyklinhyklatløsninger, men som i utgangspunktet gjelder andre preparater. I amerikansk SPC for det amerikanske preparatet "Doxy 100" er det angitt at det er stabilt i inntil 48 timer i romtemperatur (under 25 grader Celsius) etter utblanding, og i kjøleskap (2-8 grader Celsius) i 72 timer, men at preparatet etter dette må benyttes innen 12 timer. Alt dette er gitt at konsentrasjonen på den utblandede løsningen er mellom 0,1 mg/mL and 1 mg/mL (2, 3). I den amerikanske SPCen er det også angitt at man ved oppvarming av frosset løsning (doksysyklinhyklat + sterilt vann 10 mg/mL) ikke skal fortsette oppvarmingen etter at alt er tint (3). Det er ikke presisert ytterligere begrunnelser for dette, eller klart hva dette eventuelt betyr for administrasjon av doksysyklinhyklat + NaCl gjennom væskevarmer.
En eldre stabilitetsstudie for ulike antibiotika fant at minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) for doksysyklin ikke ble endret av oppvarming til 56 grader Celsius i 30 minutter, men ble betydelig økt ved autoklavering (121 grader Celsius) i 15 minutter. Resultatene er basert på mikrotiterundersøkelser med Staphylococcus aureus, Escherichia coli og Bacillus stabilis (4). Dette kan indikere, men ikke garantere at kontrollert oppvarming til inntil 40 grader Celsius ikke vil forringe effekten av doksysyklinløsningen. Det sier likevel lite om eventuell kjemisk endring av løsningen.
KONKLUSJON
Foreliggende termostabilitetsdata for doksysyklin indikerer at kontrollert oppvarming til inntil 40 grader Celsius før administrasjon ikke vil redusere effekten av doksysyklinløsning til infusjon. RELIS kan likevel ikke fastsette holdbarhet for en praksis som beskrevet med bruk av varmeskap eller væskevarmer. Dersom dette er tenkt å benyttes i praksis anbefales at det gjøres egne stabilitetstester med den aktuelle infusjonsløsningen etter at løsningen er eksponert for de aktuelle forhold.
- Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) Doxyferm. http://www.lakemedelsverket.se/ (Sist endret: 14. april 2014).
- Micromedex® 2.0 (online). Doxycycline (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. juli 2015).
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Doxy 100. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 28. januar 2014).
- Traub WH, Leonhard B. Heat stability of the antimicrobial activity of sixty-two antibacterial agents. J Antimicrob Chemother 1995;35(1): 149-54.