Bivirkninger ved bytte av valproat-preparat
Fråga: En pasient hevder han har fått markante bivirkninger, som orkesløshet, likegladhet og munntørrhet, etter overgang fra svenske Ergenyl Retard depottabletter 300 mg (2+2) til Orfiril Depot 300 mg (2+2). Han får angivelig originalutgaven av Orfiril. Legen lurer på om bivirkningene kan skyldes legemiddelbyttet.
Svar: Vi går ut i fra at pasienten har fått depottabletter (Orfiril Retard), og ikke depotkapsler (Orfiril long), selv om dette ikke tydelig fremkommer i spørsmålsteksten.
Bivirkningene pasienten opplever kan være knyttet til usikkerhet hos pasienten på grunn av byttesituasjonen, placebo- og noceboeffekter, bivirkning av selve virkestoffet (natriumvalproat), hjelpestoffer eller andre legemidler han eventuelt bruker, og/eller et naturlig forløp av eventuelle sykdommer pasienten har, i stedet for reelle forskjeller mellom de to preparatene (1).
Orfiril Retard 300 mg depottabletter inneholder 300 mg natriumvalproat. Ergenyl Retard 300 mg depottabletter inneholder 199,8 mg natriumvalproat og 87 mg valproinsyre som tilsvarer 300 mg natriumvalproat. Både Orfiril Retard og Ergenyl Retard har en modifisert frisetting basert på en matriks som er uløselig. Denne matriksen tas ikke opp i magetarmkanalen og kan sees i avføringen (2, 3). Selv om preparatene har en ganske lik formulering kan det tenkes å være en marginal variasjon i biotilgjengelighet mellom dem, og i teorien kan pasienten merke en forskjell i både effekt og bivirkninger.
Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for Orfiril Retard angir søvnighet og sedasjon som kjente bivirkninger, men ikke munntørrhet (2).
SPC for Orfiril angir at maksimal plasmakonsentrasjon oppnås innen sju til åtte timer, og at plasmahalveringstiden er på 12-16 timer når natriumvalproat brukes som monoterapi (2). Den godkjente svenske preparatomtalen for Ergenyl Retard 300 mg depottabletter angir at maksimal plasmakonsentrasjon oppnås innen omtrent sju timer, og at plasmahalveringstiden er på 13-16 timer (3). Preparatomtalene angir ikke AUC-ratio.
Selv for preparater som er bioekvivalente, kan det ikke utelukkes at noen bivirkninger kan være mer fremtredende med ett preparat enn med et annet, for eksempel dersom det er bivirkninger knyttet til hjelpestoffer (1). Bivirkninger av hjelpestoffer skyldes vanligvis allergiske reaksjoner. Det virker derfor lite sannsynlig at den type bivirkninger pasienten beskriver skal kunne skyldes en reaksjon på hjelpestoffene.
Det angis ikke om pasienten bruker andre legemidler som per se kan være skyld i de opplevde bivirkningene eller som gjennom en interaksjon kan ha ført til endret plasmakonsentrasjon av valproat. Er det en mulighet tilstede for en slik interaksjon med andre legemidler som pasienten bruker, anbefaler vi å få målt plasmakonsentrasjonen av valproat.
Dersom det allerede finnes en verdi for pasientens plasmakonsentrasjon av valproat fra da han brukte Ergenyl Retard, er det spesielt nyttig å gjennomføre en plasmakonsentrasjonsmåling. Dette for å kunne oppdage en eventuelt økt plasmakonsentrasjon, som da kan være mulig grunn for noen av bivirkningene pasienten beskriver (orkesløshet og likegladhet). De vanligste symptomene på overdosering av valproat er tretthet, tremor, kvalme og hodepine (2, 4).
Vurdering
Vi anser det som sannsynlig at bivirkningene pasienten opplever er knyttet til andre forhold enn faktiske forskjeller i innhold mellom de to preparatene, som for eksempel pasientens usikkerhet rundt bytte av preparat. Vi anbefaler likevel å gjennomføre en plasmakonsentrasjonsmåling for å utelukke at for høye konsentrasjoner av valproat er årsaken til bivirkningene.
- Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2696-700
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril retard 300 mg depottablett. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 16. november 2015).
- Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) Ergenyl Retard. http://www.lakemedelsverket.se/ (Sist endret: 21. desember 2015).
- Overlege, Ph.D. Avdeling for klinisk farmakologi, St.Olavs Hospital, pers.medd. 15. januar 2016.