Effekt av tramadol ved lav CYP2D6-aktivitet
Fråga: Dersom en pasient ikke kjenner noe smertestillende effekt av kodein, hvor stor er sjansen da for at vedkommende vil få effekt av tramadol? Begge disse opiatene er prodrugs og omdannes til aktiv metabolitt via CYP2D6. Det kan tenkes at om man omdanner kodein sakte og får dårlig smertestillende effekt, vil det samme gjelde tramadol. Finnes det noen studier på dette?
Svar: CYP2D6 er et av de viktigste enzymene involvert i metabolismen av legemidler. Dette enzymet er gjenstand for stor grad av polymorfisme, og det finnes fire viktige fenotyper av dette enzymet. Normalvarianten er raske omsettere ("extensive metabolizers"), som har to villtype alleler og dermed normal enzymfunksjon. Langsomme omsettere ("poor metabolizers") har to inaktive alleler og dermed manglende enzymaktivitet. Ultraraske omsettere ("ultrarapid metabolizers") har duplikate alleler som koder for CYP2D6, og har dermed en høyere aktivitet av dette enzymet. I tillegg finnes gruppen intermediære omsettere ("intermediate metabolizers") som består av ulike genvarianter som gir nedsatt effekt av CYP2D6. Denne gruppen befinner seg mellom raske omsettere og langsomme omsettere i enzymeffekt (1).
Kodein omdannes via CYP2D6 til morfin (ca. 10 %), og det er denne omdanningen som er ansvarlig for den analgetiske effekten av kodein. Langsomme omsettere opplever derfor manglende eller redusert effekt av kodein, mens ultraraske omsettere har større risiko for doserelaterte bivirkninger (2). Det at pasienter rapporterer dårlig smertestillende effekt av kodein er i seg selv ikke tilstrekkelig til å fastslå at de er langsomme omsettere. Manglende effekt kan også skyldes for lav dose, tilvenning til opioider, andre forhold ved pasienten eller en smertetype som responderer dårlig på opioider.
Tramadol har både opioide effekter, samt effekt på reopptak av adrenalin og serotonin. Alle disse effektene bidrar sannsynligvis til den analgetiske effekten. Tramadol omdannes blant annet via CYP2D6. Hovedmetabolitten O-desmetyltramadol dannes via denne metabolismeveien, og har en høyere affinitet til opioidreseptorer enn modersubstansen. Pasienter med dårlig fungerende CYP2D6 kan derfor tenkes å få dårligere smertelindring enn andre på grunn av dette. Imidlertid har modersubstansen også en viss opioid effekt, samt påvirkning av noradrenalin og serotonin. Effekten av tramadol er derfor ikke like avhengig av fungerende CYP2D6 som kodein (1, 3).
En klinisk studie publisert i 2003 har undersøkt den analgetiske effekten av tramadol hos pasienter med ulike genotyper for CYP2D6. Postoperativt fant man at langsomme omsettere trengte omtrent 30 % høyere bolusdose tramadol sammenlignet med raske omsettere (144,2 ± 22,6 vs. 108,2 ± 56,9 mg). I tillegg var andelen pasienter som måtte få annen smertelindring i tillegg til tramadol doblet i gruppen med langsomme omsettere (43,3 % vs 21,6 %) (4). Nesten halvparten av de langsomme omsetterne oppnådde altså ikke tilstrekkelig smertelindring av tramadol alene, selv i forhøyet dosering.
Norske tall viser at de fleste pasienter som får utført testing av CYP2D6-genotype ut fra klinisk mistanke om endret legemiddelomsetning i realiteten har normal CYP2D6-genotype. Andelen langsomme omsettere var ikke signifikant høyere enn i kontrollgruppen. De fleste pasientene i denne studien hadde brukt ulike psykofarmaka, og ikke kodein eller tramadol, men resultatene indikerer at det er mange andre faktorer enn CYP2D6-genotype som har betydning for den individuelle variasjonen i medikamentrespons (5).
KONKLUSJON
Manglende omdanning av kodein til morfin på grunn av defekt i CYP2D6 vil medføre manglende analgetisk effekt. Det at en pasient opplever dårlig effekt av kodein kan være en indikasjon på at pasienten er langsom omsetter for CYP2D6, men dette kan ikke fastslås uten genotyping. Dersom pasienten er langsom omsetter for CYP2D6 vil det forventes at pasienten også opplever mangelfull analgetisk effekt av tramadol.
- Leppert W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain. Pharmacology 2011; 87: 274-85.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Kodein. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 1. juli 2015).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nobligan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 23. september 2014).
- Stamer U, Lehnen K et al. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain 2003; 105: 231-8.
- Vetti H, Molven A et al. Er farmakogenetisk CYP2D6-testing nyttig? Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130 (22): 2224-8.