Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Cytarabin - farmakokinetikk og bivirkninger



Fråga: I lymfombehandling brukes vanligvis cytarabin i doser på 1-4 gram/m 2 x2 per dag (totaldoser opp til 16 gram) dag 1-2, som CNS-rettet lymfombehandling eller profylakse mot CNS-residiv.

Aktuelt nå er en pasient med Langerhanscellehistiocytose (LCH) hvor det diskuteres nasjonalt og internasjonalt å bruke et regime med cytarabin 100-170 mg/m 2 dag 1-5.

  1. Hvordan vil denne dosen være med tanke på til overgang i CNS/kryssing av blod-hjernebarrieren?
  2. Infusjonstid: Hva er best dokumentert/minst toksisk, 2-timers infusjon eller kontinuerlig infusjon?
  3. Bivirkninger: Hårtap? Påvirkning av fertilitet?

Svar: Overgang til CNS Chabner og Longo skriver at cytarabin (ara-C) transporteres over cellemembraner av en nukelosidtransportør og krysser over til CNS i forbausende stor grad for et vannløselig molekyl. Ved intravenøs infusjon er steady-state-konsentrasjonen i CNS på om lag 20-40% av plasmakonsentrasjonen. Ved konvensjonelle doser (100 mg/m 2 som 24 timers infusjon) oppnås en konsentrasjon i spinalvæsken på 0,2 mikromol/L, hvilket sannsynligvis er over den cytotoksiske grensen for leukemiceller. Høyere cytarabindoser gir proporsjonalt høyere cytarabinnivå i spinalvæsken. Som eksempel angis at en dose på 3 gram/m 2 over en time gir en toppkonsentrasjon i spinalvæsken på 4 mikromol/L mens samme dose gitt over 24 timer gir en toppkonsentrasjon på 1 mikromol/L. Cerebral og cerebellær dysfunksjon som bivirkning av cytarabin (sløret tale, ustø gange, demens og koma) beskrives bare i avsnittet for toksisitet ved høydosebehandling (1, 2).

Infusjonstid Dokumentasjonen på bruk av cytarabin ved LCH er begrenset. I to kasusserier publisert i 2015 og 2016 som hovedsakelig omfattet barn (n= 38 og n=9), beskrives doser i størrelsesorden 100-170 mg/m 2 per døgn i 3-5 dager hver 3.-4. uke, men det gis ingen nærmere beskrivelse av infusjonstiden (3, 4). I en internasjonal fase 2-studie publisert i 2015 (n=27, alle barn under fire år) angis at infusjonstiden var to timer, men disse pasientene ble behandlet med en høyere dose: 500 mg/m 2 to ganger daglig i fem dager (5). Chabner og Longo angir at legemiddelkonsentrasjonen og eksponeringstiden er avgjørende for toksisiteten av cytarabin. Som eksempel angis at bolusdoser på inntil 4,2 g/m 2 tolereres godt på grunn av rask inaktivering og kort eksponeringstid, mens kontinuerlig infusjon over 48 timer med totaldose på 1 gram/m 2 gir alvorlig myelosuppresjon (1). Ved søk hos ClinicalTrials.gov fremgår at flere studier som evaluerer cytarabin ved LCH er under gjennomføring. En fase 3-studie som skal sammenligne cytarabin 100 mg/m 2 per dag i fem dager med standard behandling med prednisolon og vinblastin er angitt å starte rekrutteringen av pasienter i januar 2016. Informasjon om infusjonstid er ikke angitt i protokollen (6).

Bivirkninger Ved lavdosebehandling beskrives først og fremst myelosuppresjon og gastrointestinale bivirkninger (kvalme, mukositt, diaré) (1, 2). I den godkjente preparatomtalen (SPC) beskrives hårtap som en sjelden bivirkning ved konvensjonelle/lave doser. Vedrørende fertilitet angis i SPC at ingen formelle fertilitetsstudier er rapportert. Det er imidlertid observert unormale spermiehoder hos mus etter behandling med cytarabin. En høy grad av kromosomskader, inkludert brudd, har blitt produsert av cytarabin, og malign transformasjon av gnagerceller i cellekultur har vært rapportert (2). I Reprotox angis at selv om noen menn kan utvikle azoospermi etter behandling med cytarabin, vil vedlikeholdsbehandling ikke alltid påvirke fertiliteten. Referansene for disse utsagnene er kasuistikker beskrevet i brevs form på 70- og 80-tallet. Ved studier av menn behandlet med cytarabin i barndommen fant man at 10 år senere hadde mindre enn 10% påvirkning av testikulær funksjon. Effekt på maternell fertilitet er ikke beskrevet i Reprotox (7). I et materiale på 25 kvinner behandlet med BEAM/ASCT for lymfom, publisert i 2016, fant Lasica og medarbeidere at andelen pasienter med gjenvunnet fertilitet var betydelig og at ung alder på behandlingstidspunktet korrelerte med positivt fertilitetsutfall (8). For både menn og kvinner gjelder at det er umulig å vurdere hvilket bidrag cytarabin eventuelt har hatt til redusert fertilitet hos pasienter som har fått sammensatte behandlingsregimer - spesielt når kurregimet også inneholder alkylerende midler.

Referenser:
  1. Chabner BA, Longo DL (editors). Cancer chemotherapy and biotherapy 2011; 5th ed.: 177-9.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cytarabin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 26. august 2014).
  3. Simko SJ, McClain KL et al. Up-front therapy for LCH: is it time to test an alternative to vinblastine/prednisone? Br J Haematol 2015 Apr; 169(2): 299-301.
  4. Rosso DA, Amaral D et al. Reduced doses of cladribine and cytarabine regimen was effective and well tolerated in patients with refractory-risk multisystem Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 2016; 172(2): 287-90.
  5. Donadieu J, Bernard F et al. Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis: results of an international phase 2 study. Blood 2015; 126(12): 1415-23.
  6. U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. NCT02670707. Vinblastine/Prednisone Versus Single Therapy With Cytarabine for Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) http://www.clinicaltrials.gov (Sist oppdatert: 28. januar 2016).
  7. Klasco RK, editor. Ara-C (Reprotox). Micromedex. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 17. februar 2016).
  8. Lasica M, Taylor E et al. Fertility in pre-menopausal women post autologous stem cell transplant with BEAM conditioning. Eur J Haematol 2016. Epub ahead of print