Frågedatum: 2016-03-08

RELIS database 2016; id.nr. 5915, RELIS Midt-Norge

Nye antikoagulasjonsmidler som sekundærprofylakse ved atrieflimmer

Fråga: Finnes det forskjell på evidens for bruk av rivaroksaban sammenliknet med de andre direkte orale antikoagulasjonsmidlene (DOAK) som sekundærprofylakse etter slag/TIA hos pasienter hvor man ikke finner andre årsaker til slaget enn atrieflimmer?

Svar: Det er ikke gjort direkte sammenligninger mellom de ulike nye antikoagulasjonsmidlene rivaroksaban, dabigatran, apiksaban og edoksaban, men alle er sammenlignet med warfarin i sine respektive, store fase III-studier. Det foreligger derimot flere indirekte sammenligninger på bakgrunn av disse studiene og ulike varianter av nettverksmetaanalyser. De fleste av disse er gjennomført mer eller mindre i sin helhet av produsentene: Blant de sist publiserte er referansene 1-3 skrevet av ansatte og/eller konsulenter for Bristol-Myers Squibb og Pfizer som i felleskap har utviklet apiksaban. Referanse 4 er skrevet med økonomisk støtte fra Bayer (rivaroksaban), mens flere av forfatterne har mottatt personlig økonomisk støtte fra blant annet Boehringer Ingelheim (dabigatran) og Pfizer. Referanse 5 er finansiert og skrevet av forfattere fra Boehringer Ingelheim, og forfatterne av referanse 6 har økonomiske relasjoner til Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer og Daichii Sankyo (edoksaban). Alle disse konkluderer med varierende ordlyd at de nye koagulasjonsmidlene stort sett har vist tilsvarende effekt og sikkerhet, med noen mulige mindre variasjoner i bivirkningsprofil, spesielt for subgrupper. De tar likevel samtidig høyde for begrensningene i slike sammenligninger og den begrensede gyldigheten for klinisk applikasjon på (sub)populasjoner uten å samtidig ta hensyn til ulikheter i studiedesign (1-6). Det foreligger også en protokoll for å sammenligne de nye antikoagulasjonsmidlene med warfarin hos pasienter med atrieflimmer og kronisk nyresykdom, men ingen resultater er publisert foreløpig (7).

Det er lite sannsynlig at det vil bli gjort direkte sammenlignende studier mellom de nye antikoagulasjonsmidlene på bakgrunn av manglende krav til dette og kostnadene det vil medføre, ikke minst på grunn av den nødvendige størrelsen av en slik studie de tilsynelatende små forskjellene tatt i betraktning (5). Basert på tilgjengelig dokumentasjon gjelder fortsatt at oppstart med direkte virkende peroralt antikoagulasjonsmiddel skal igangsettes av behandlende lege etter en nøye vurdering av indikasjoner, dosering, forsiktighetsregler og kontraindikasjoner med hensyn til den enkelte pasient. Dette gjelder generelt, inkludert ved sekundærprofylakse etter slag/TIA hos pasienter etter med atrieflimmer (8). I Danmark har Institut for rationel farmakoterapi angitt tilsvarende at rivaroksaban, dabigatran og apiksaban generelt regnes for å være likeverdige til behandling av atrieflimmer, men at warfarin bør være førstevalg om pasienten kan holdes i terapeutisk område >70% av tiden, eller har svært redusert nyrefunksjon (9-11).

KONKLUSJON
Alle de tre (fire) nye antikoagulasjonsmidlene er sammenlignet med warfarin i relativt store kliniske studier, men med noe varierende studiedesign. Dette gjør det i praksis vanskelig å gjøre gyldige sammenligninger dem imellom. Det foreligger ikke direkte sammenlignende studier mellom noen av de nyere antikoagulasjonsmidlene ved atrieflimmer. Vår vurdering er at evidensen for de direkte orale antikoagulasjonsmidlene generelt er likeverdig og at behandlingsvalg for sekundærprofylakse etter slag/TIA hos pasienter etter med atrieflimmer følgelig må gjøres etter nøye vurdering for den enkelte pasient.

1. Granziera S, Hasan A et al. Direct Oral Anticoagulants and Their Use in Treatment and Secondary Prevention of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2016; 22(3): 209-21.
2. Lip GY, Mitchell SA et al. Relative efficacy and safety of non-Vitamin K oral anticoagulants for non-valvular atrial fibrillation: Network meta-analysis comparing apixaban, dabigatran, rivaroxaban and edoxaban in three patient subgroups. Int J Cardiol 2016; 204: 88-94.
3. Cohen AT, Hamilton M et al. Comparison of the Novel Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, and Rivaroxaban in the Initial and Long-Term Treatment and Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoS One 2015; 10(12): e0144856.
4. Morimoto T, Crawford B et al. Comparative efficacy and safety of novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: A network meta-analysis with the adjustment for the possible bias from open label studies. J Cardiol 2015; 66(6): 466-74.
5. Cope S, Clemens A et al. Critical appraisal of network meta-analyses evaluating the efficacy and safety of new oral anticoagulants in atrial fibrillation stroke prevention trials. Value Health 2015; 18(2): 234-49.
6. Nielsen PB, Lane DA et al. Renal function and non-vitamin K oral anticoagulants in comparison with warfarin on safety and efficacy outcomes in atrial fibrillation patients: a systemic review and meta-regression analysis. Clin Res Cardiol 2015; 104(5): 418-29.
7. Kimachi M, Furukawa TA et al. New oral anticoagulants versus warfarin for preventing stroke and systemic embolic events among atrial fibrillation patients with chronic kidney disease (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 11. Art. No.: CD011373.
8. Helsedirektoratet. Informasjon om warfarin og de perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban IS-2050, versjon 2.2. https://helsedirektoratet.no/ (Utgitt: 28. april 2015).
9. Institut for rationel farmakoterapi. Information om antikoakulasjonsbehandling ved atrieflimren, versjon 3. www.irf.dk. (Utgitt: november 2014).
10. Hovelsø Jensen NH, Grønlykke T. Nyrefunktion afgørende for AK-behandling. (Publisert: 9. desember 2014).
11. Larsen TB. Udfordringer og muligheder ved AK-behandling ved atrieflimmer anno 2014. http://www.irf.dk/ (Publisert: 9. desember 2014).