Variasjon i levotyroksin i tabletter
Fråga: En pasient med tidligere Graves sykdom har fått utført hemtyroidektomi for over 15 år siden og radiojodbehandling. Hun har siden vært substituert med levotyroksin (Thyroxin-Natrium/Levaxin). Pasienten har nå fått en "uforklarlig" stigning av TSH fra 1,35 mIE/L til 2,7 mIE/L. Hun har ingen endring i kroppsmasse, ingen nye legemidler eller endring av tidspunkt for inntak av legemidler som kan gi interaksjon (jern, kalsium) og bruker ingen kosttilskudd. Hun hevder å ha hørt at det kan være opp til 10% variasjon i mengden aktivt legemiddel i tabletter med samme oppgitte styrke og lurer på om det kan være forklaringen?
Svar: I norske legemiddelstandarder er det angitt at ved fremstilling av farmasøytiske preparater skal det tilstrebes at produktet får det innhold av virkestoffer som angis i deklarasjonen. Det er dog tillatt ved fremstilling av ikke-holdbare preparater å øke mengden av virkestoffer innenfor de grenser som er fastsatt for det enkelte preparat (1). Dette gjelder for hele den godkjente holdbarhetstiden for preparatet. For Levaxin er stabiliteten godtgjort for to år såfremt tablettene oppbevares ved høyst 25°C (2).
Et legemiddel vil alltid være produsert for at mengden virkestoff skal være identisk med doseangivelsen på pakningen. Holdbarhetstiden settes basert på stabilitetsstudier, og her anvendes aksepterte grenseverdier med hensyn til innhold av virkestoff. Dette må dokumenteres, sammen med oppbevaringsbetingelser (temperatur, lyseksponering med mer) for legemidler som det søkes markedsføringstillatelse for. Vanligvis vil kravet være at legemiddelet skal inneholde mellom 95-105% av angitt utgangsmengde virkestoff i (minst) hele perioden hvor det anses holdbart (anvendbart). De statistiske og matematiske metodene som benyttes kan variere basert på hva som ventes for det aktuelle virkestoffet, men generelt vil et legemiddel sies å ikke lenger oppfylle kravet når 95%-konfidensintervallet av gjennomsnittsverdien krysser akseptgrensen. Avhengig av behovet for presis dosering kan grensene være noe annerledes (3). Det er for eksempel viktigere at antiepileptika inneholder tilstrekkelig med virkestoff enn det er for penicilliner. Dette gjenspeiles også i regelverket for bioekvivalens og generika hvor akseptgrensene for bioekvivalens for AUC er 90-111% for legemidler med smalt terapeutisk vindu ("narrow theraputic index", NTI), og 80-125% for generika generelt (3). Det foreligger ingen absolutte kriterier eller lister for hvilke legemidler som har NTI, men dette vurderes individuelt for hvert legemiddel. Levotyroksin er blant annet vurdert å være et legemiddel med NTI av Lægemiddelstyrelsen i Danmark (4). Dette innebærer at akseptgrensene for levotyroksin er minst like strenge som de generelle, og at akseptert variasjon følgelig blir mindre.
Holdbarheten dokumenteres gjerne vesentlig lenger enn den holdbarhetstiden som godkjennes for preparatet. Det er flere forhold involvert i en slik vurdering, og kort oppsummert vil et legemiddel ikke lenger vurderes som anvendbart om det er for stor endring i mengde virkestoff, endring i mengde nedbrytningsprodukt(er), endring i fysiske egenskaper, endring i pH eller endring i oppløsningstid (3). Dette innebærer for eksempel at et legemiddel kan vurderes som ikke anvendbart om tabletten skifter farge, selv om det er nøyaktig mengde virkestoff i den. Forenklet er det altså likevel slik at det i teorien kan være en variasjon i virkestoff på omtrent 10% for legemidler med samme angitte dosering, men dersom en slik variasjon er ventet å være av klinisk betydning vil akseptgrensene for dette legemiddelet være satt strengere og følgelig tillate mindre variasjon. Dessuten vil kravene samlet sett i praksis også sørge for at variasjonen vil være mindre.
Under substitusjonsbehandling med tyroksin bør s-TSH ligge i nedre del av referanseområdet, det vil si mellom 0,5-1,5 (2,0) mIE/L (5, 6). Oppgitte TSH-verdier innebærer at pasienten tilsynelatende har hatt redusert effekt av behandlingen. Det er ingen grunn til å tro at dette skyldes variasjon i mengden levotyroksin i tablettene og eventuelt andre årsaker til pasientens økning i TSH bør utredes. Dersom pasienten føler seg vel med noe høyere TSH, er det ikke nødvendigvis grunnlag for doseøkning. Det er også viktig å huske at det går 6-12 uker før TSH-nivået i blodet reflekterer den nye tyroksindoseringen (6).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Norske legemiddelstandarder 2016.0. Oppbevaringstider og veiledende brukstid for sterile legemidler etter anbrudd. http://www.legemiddelverket.no/NLS/ (Gyldig fra: 1. januar 2016).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Levaxin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 1. juli 2015).
- European Medicines Agency (EMA). Quality: Stability. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000361.jsp (Sist oppdatert: April 2014).
- Lægemiddelstyrelsen. Preparatomtale (SPC) Eltroxin. http://www.produktresume.dk/ (Sist endret:11. januar 2016).
- Norsk forening for medisinsk biokjemi. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. TSH, P. http://brukerhandboken.no/ (9. september 2014).
- Norsk elektronisk legehåndbok. hypotyreose. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 21. oktober 2015).