Hensiktsmessig valg av legemidler ved mutasjon i CYP2D6
Fråga: En kvinne i 80-årene plages av vedvarende hypotensjon, svimmelhet, kvalme og svelgevansker. Observasjon og undersøkelser gir mistanke om demensutvikling eller kognitiv svikt. MR caput gir mistanke om amyloide forandringer og Wallenbergs syndrom, men dette er så langt ikke konklusivt.
Relevante sykdommer: Hypertensjon, NSTEMI og hjernestammeinfarkt for flere år siden. Siste år frontallappsinfarkt, operert for aortastenose (TAVI) og mistanke om Wallenbergs syndrom.
Hennes hovedproblem er kvalme og svelgvansker og dette kan henge sammen med Wallenbergs. I journal er det anført at hun har en mutasjon i CYP2D6 som kan gi langsom metabolisme for noen legemidler og raskere omsetning for legemidler som gis som prodrug.
Hun bruker i dag: Klopidogrel (Plavix) 75 mg x1, metenamin (Hiprex) 1 g x2, pantoprazol (Somac) 40 mg x1, atorvastatin (Lipitor) 40 mg x1, levotyroksin (Levaxin) 75 mcg x1, desloratatin (Aerius) 5 mg x1, tafluprost (Taflotan) øyedråper 15 mikrog/ml en dråpe per dag, furosemid (Furix) 20 mg x1. Eventuell medisin: zopiklon (Imovane) 7,5 mg x1, ipratropiumbromid (Atrovent) inh. væske 0,5 mg/ml inntil x4 ved behov, metoklopramid (Afipran) 10 mg inntil x3 ved kvalme, salbutamol (Ventoline) 1 mg/ml inntil x4.
Er det uhensiktsmessig å gi pasienten atorvastatin, klopidogrel, pantoprazol og metenamin, men hensyn på hennes profil for legemiddelomsetning?
Svar: Mutasjon i CYP2D6
Den beskrevne mutasjonen gir redusert aktivitet over enzymet CYP2D6 som er sentral for metabolismen av mange legemidler (særlig psykofarmaka). Gjennomgang av den aktuelle pasientens legemiddelbehandling viser imidlertid at ingen av hennes legemidler i vesentlig grad metaboliseres via CYP2D6 (1).
For de spesifikt omspurte legemidlene kan nevnes at atorvastatin metaboliseres via CYP3A4, klopidogrel og pantoprazol via CYP2C19, mens metenamin ikke metaboliseres av leverenzymer, men hydrolyseres i surt miljø (1).
Hva gjelder prodrug, så er dette legemidler som ikke er aktive i seg selv, men som omdannes til aktive metabolitter, for eksempel via leverenzymer som CYP2D6. Eksempler på slike legemidler er blant annet kodein (som inngår i Paralgin Forte) og tramadol. Begge disse legemidlene har liten analgetisk effekt i seg selv, men metaboliseres via CYP2D6 til henholdsvis morfin og O-desmetyltramadol, som utøver den analgetiske effekten. Pasienter, som den aktuelle kvinnen, med mutasjoner som gir langsom metabolisme over CYP2D6, vil altså ikke få raskere omsetning av prodruget, slik det angis i spørsmålsformuleringen, men snarere i liten eller mindre grad få dannet den aktive metabolitten, og derved oppleve liten eller ingen effekt av legemidlet. For legemidler som ikke er prodrug, men metaboliseres via CYP2D6, vil konsekvensen av redusert metabolisme være forhøyet konsentrasjon av legemidlet og risiko for overdosering og bivirkninger.
Kvalme
Som det angis i spørsmålet vil pasientens plager kunne ha sammenheng med Wallenbergs syndrom. Dersom legemiddelbehandlingen skulle være av betydning, er det i første rekke hensiktsmessig å vurdere nærmere indikasjonen for legemidler hvor kvalme angis som en vanlig bivirkning - spesielt dersom noen av legemidlene er introdusert kort tid forut for debut av symptomer. Kvalme/brekninger angis som en kjent, vanlig eller mindre vanlig bivirkning for flere av pasientens legemidler: Klopidogrel, metenamin, pantoprazol, atorvastatin, furosemid, zopiklon og atrovent (1).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Plavix, Hiprex, Somac, Lipitor, Levaxin, Aerius, Taflotan, Furix, Imovane, Atrovent, Afipran, Ventoline. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok