Frågedatum: 2016-10-05

RELIS database 2016; id.nr. 6235, RELIS Midt-Norge

Leukopeni som bivirkning av valproat eller zuklopentiksol

Fråga: Pasient har brukt valproat (Orfiril) i flere år. For to år siden startet på zuklopentiksol (Cisordinol) i tillegg. Har siden dette hatt lave leukocyttnivåer, siste år stigende fra 2,8 til 3,5 x 10*9/l. Nøytrofile har de siste månedene vært på 1,5-1,6 x 10*9/l, øvrige spesifikke leukocytter innenfor normalområde. Er det mest sannsynlig at dette er en bivirkning av valproat eller zuklopentiksol, eventuelt kombinasjonen? Leukopenien er tilsynelatende i bedring, er det forsvarlig å fortsette legemiddelbehandlingen?

Svar: Denne pasienten har nøytrofile granulocytter omtrent på nivå med nedre verdi av normalområdet (referanseområde: 1,6 - 8,3 x 10*9/l) mens øvrige spesifikke leukocytter tilsynelatende er innenfor referanseområdene. Samlet er leukocyttnivået under referanseområdet på 4,0 - 11,0 x 10*9/l. Alvorlig nøytropeni defineres som antall nøytrofile granulocytter mindre enn 0,5 x 10*9/l (1). En klinisk nøytropeni vil kunne gi infeksjon i øvre luftveier, hud eller after (2). Referanseområdet dekker vanligvis 95% av verdiene i en antatt frisk befolkning, slik at enkelte pasienter vil ha verdier under referanseområdet uten at dette indikerer sykdom eller patologiske prosesser. Dersom pasientens leukocytter (og nøytrofile granulocytter spesielt) er målt i en normalsituasjon (uten akutt sykdom eller infeksjon) før oppstart av valproat og zuklopentiksol kan dette bidra til å avklare om pasienten har et faktisk fall i leukocytter eller om verdiene er uttrykk for en normalvariant.

Leukopeni er en vanlig bivirkning av valproat, mens lymfocytopeni, nøytropeni og pancytopeni er oppgitt som svært sjeldne bivirkninger i den norske, godkjente preparatomtalen (SPC) for valproat (3). For zuklopentiksol er nøytropeni og leukopeni angitt som sjeldne bivirkninger (4). I en oversiktsartikkel i UpToDate om legemiddelutløst nøytropeni er valproat omtalt som et kjent utløsende legemiddel, mens zuklopentiksol ikke er det. Det presiseres likevel at mange ulike legemidler kan utløse nøytropeni, og at det kan være vanskelig å finne utløsende legemiddel dersom pasienten bruker flere. Vanligvis vil nøytropenien normalisere seg en til tre uker etter seponering av utløsende legemiddel, men det er stor individuell variasjon (5).

Det er to mekanismer som antas å forårsake legemiddelutløst nøytropeni og agranulocytose. Enten immunmediert ødeleggelse av sirkulerende nøytrofile granulocytter, eller en direkte toksisk effekt på granulocytt-forstadier i benmargen. De toksiske effektene er vanligvis forutsigbare (for eksempel ved cellegiftbehandling), mens de idiosynkratiske reaksjonene antas å være immunmedierte (5). Etter vår mening gjør dette det lite sannsynlig at begge legemidlene bidrar til pasientens nøytropeni, og at det trolig er ett av legemidlene som er årsaken dersom nøytropenien faktisk er legemiddelutløst. Dersom det ikke finnes andre forklaringer på pasientens nøytropeni enn legemiddelbruken, bør det derfor vurderes å seponere ett av legemidlene i gangen for å se om dette kan gi bedring. Behandlende lege må vurdere hvilket legemiddel som kan seponeres, og eventuell bytte til annen behandling. Det kan se ut til at valproat har en sterkere kobling til nøytropeni enn zuklopentiksol, og at det derfor kan være hensiktsmessig å forsøke en seponering av valproat først. Dersom det ikke ses bedring innen tre uker kan zuklopentiksol forsøkes seponert.

Vi vil understreke at seponering av pasientens legemidler ikke er uten risiko, selv om overgang til andre legemidler trolig kan gi god sykdomskontroll. Før seponering av legemidler gjennomføres bør det derfor vurderes å henvise pasienten til spesialist i blodsykdommer for om mulig avklare om pasienten faktisk har en nøytropeni, eller om verdiene er uttrykk for en normalvariasjon i eller under nedre verdi i referanseområdet.

KONKLUSJON
Pasientens konsentrasjon av nøytrofile granulocytter er i nedre del av referanseområdet. Det er viktig å ta hensyn til at slike verdier kan være uttrykk for en normalvariasjon eller ha annen årsak, og ikke trenger å skyldes legemiddelbivirkning. Blodverdier tatt i en normalsituasjon før oppstart med legemidlene, dersom slike finnes, kan belyse dette. Utredning av hematolog bør vurderes dersom det foreligger mistanke om nøytropeni. Ved mistanke om legemiddelutløst nøytropeni kan en kontrollert seponering av legemidlene forsøkes.

1. Norsk forening for medisinsk biokjemi. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Versjon 1.0. http://brukerhandboken.no/ (Sist oppdatert: 9. september 2014).
2. Amundsen H, Stray-Pedersen A et al. Kronisk nøytropeni - inndeling og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2003; 123: 624-6
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril Long. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2014).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cisordinol. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. februar 2014).
5. Coates T. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Version 27.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. august 2016).