Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Betablokkere, bivirkninger og interaksjon med flekainid



Fråga: Pasient bruker metoprolol (Selo-zok) og flekainid (Tambocor) på grunn av rytmeforstyrrelser og har mye bivirkninger i form av munntørrhet og drømmer. Det antas at dette skyldes en farmakodynamisk interaksjon mellom legemidlene. Hvor forskjellige er betablokkerne med hensyn til disse bivirkningene, og hvor stor forskjell er det med tanke på spesifisitet på reseptorene?

Svar: Antiarytmika, klasse I og III og betablokkere har additive farmakodynamiske effekter (negativ inotrop effekt). Dette gir økt blodtrykkssenkende effekt, økt risiko for bradykardi/myokarddepresjon, men også økt risiko for kardielle bivirkninger. Pasienter med slik kombinasjonsbehandling anbefales fulgt opp klinisk og med EKG-målinger (1). Interaksjonen mellom flekainid og betablokkere er kjent, men ikke veldig godt beskrevet i litteraturen. Det foreligger rapporter om flekainid og propranolol, sotalol og en kasuistikk hvor en pasient behandlet med både flekainid og verapamil opplevde bradykardi ved bruk av 0,1% timolol øyedråper (2).

Både metoprolol og timolol metaboliseres av CYP2D6, det samme enzymet som flekainid, som i tillegg også i noen grad metaboliseres av CYP1A2 og utskilles umetabolisert via nyrene. Propranolol metaboliseres også både av CYP2D6 og CYP1A2. Dette kan bety at en farmakokinetisk interaksjon også kan spille en rolle for flekainid og enkelte betablokkere. Dette vil i så fall kunne resultere i noe økt konsentrasjon av ett eller begge legemidlene (3-5), men det finnes ikke holdepunkter for at en eventuell slik farmakokinetisk interaksjon har noen klinisk betydning.

Kombinasjonen av antiarytmika og betablokkere er i visse tilfeller er gunstig (1), blant er det vist at flekainid og metoprolol i kombinasjon kan gi mer effektiv rytmekontroll enn ett av legemidlene alene hos pasienter med persistent symptomatisk atrieflimmer (6). En annen studie har vist at en genpolymorfisme i den adrenerge beta1-reseptoren (Arg389Gly) påvirker antiarytmisk effekt av flekainid hos pasienter som samtidig behandles med en betablokker (7).

Den aktuelle pasientens symptomer er ikke kjente bivirkninger av flekainid (8), men munntørrhet er angitt som en sjelden (>0,1%) og mareritt/drømmer som mindre vanlige (<1%) bivirkninger av metoprolol (9). Drømmer og mareritt er en kjent bivirkning av betablokkere. Fettløselige legemidler krysser i større grad blodhjernebarrieren og kan dermed muligens lettere gi sentralnervøse effekter, for eksempel søvnforstyrrelser, men evidensen for dette er beskjeden (3, 10, 11). Det er vanskelig å etablere kausalitet mellom legemidler og drømmer/mareritt ettersom dette også forekommer hyppig i øvrig, ubehandlet populasjon. Det er foreslått at det for betablokkere kan være knyttet til at legemidlene undertrykker REM-søvn (10). En eldre studie fant ingen sammenheng mellom dose, plasmakonsentrasjon, cerebrospinalvæskekonsentrasjon eller lipofilisitet for betablokkere og antall drømmer. De fant heller ingen sammenheng mellom beta1-reseptorbinding og drømmer, men god korrelasjon mellom binding til perifere beta2-reptorer og sentrale 5-HT-reseptorer og antall drømmer. Det er uklart om dette har faktisk betydning (12).

Markedsførte betablokkere i Norge er grovt klassifisert etter selektivitet og spesifisitet i ATC:
Ikke-selektive: propranolol, sotalol
Selektive: metoprolol, atenolol, bisoprolol, esmolol (injeksjon), nebivolol
Alfa- og betablokkere: labetalol, karvedilol
Med selektive menes her at legemidlet gir hovedsakelig beta1-reseptorblokkade. Reseptorselektivitet er imidlertid ikke absolutt, men relativ og til dels doseavhengig (12). Andre har også forsøkt å klassifisere betablokkere også etter andre kriterier, blant annet: lipofilisitet, kardioselektivitet, partiell agonisme, proteinbinding, metabolisme, halveringstid med mer (3, 11, 13). Det er uklart hvilke av disse parametrene som er viktigst for den aktuelle pasientens symptomer, og sortering/gruppering vil variere med hvilken parameter man velger. Både metoprolol, og i enda større grad propranolol er relativt lipofile betablokkere, mens atenolol og sotalol er relativt lite lipofile alternativer. Til det må anføres at det er rapportert om interaksjon mellom flekainid og sotalol (2), og at mareritt er en kjent, sjelden (>0,1%) bivirkning også av atenolol i følge SPC (14).

Vurdering
Det er vanskelig å gi et klart råd på denne bakgrunnen, men det er naturlig å starte med å mistenke at pasientens symptomer er bivirkninger av metoprolol. Det finnes ikke sikre data som viser at man bivirkningsmessig vil tjene noe på å bytte til en annen betablokker og i så fall hvilken man skulle bytte til, men det kan heller ikke utelukkes at dette kan påvirke bivirkningsfrekvensen. Et annet alternativ kan være å redusere metoprololdosen. Siden kombinasjonen flekainid og betablokker er spesiell, får man gå ut fra at det er en god grunn til at pasienten bruker denne. Det er derfor viktig å ha pasientens arytmi (som ikke er spesifisert nærmere i spørsmålet) i tankene, slik at man er sikker på at denne ikke vil forverres før man eventuelt prøver å justere pasientens bruk av metoprolol. Behandlingen bør vurderes av kardiolog.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 3. oktober 2016).
  2. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 20, juni 2010).
  3. Aronson JK, editor. Meylers side effects of cardiovascular drugs 2009: 37-67.
  4. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. http://www.drug-interactions.com/ (Søk: 6. oktober 2016).
  5. Doki K, Homma M et al. Effects of CYP2D6 genotypes on age-related change of flecainide metabolism: involvement of CYP1A2-mediated metabolism. Br J Clin Pharmacol 2009 Jul; 68(1): 89–96.
  6. Capucci A, Piangerelli L et al. Flecainide-metoprolol combination reduces atrial fibrillation clinical recurrences and improves tolerability at 1-year follow-up in persistent symptomatic atrial fibrillation. Europace 2016; pii: euv462. [Epub ahead of print]
  7. Doki K, Sekiguchi Y et al. ß1-Adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism affects the antiarrhythmic efficacy of flecainide in patients with coadministration of ß-blockers. Pharmacogenet Genomics 2016; 26(10): 481-5.
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tambocor. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 26. juni 2015).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selo-Zok. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. februar 2015).
  10. Thompson DF, Pierce DR. Drug-induced nightmares. Ann Pharmacother 1999; 33(1): 93-8.
  11. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: beta-blockers. Prog Cardiovasc Dis 2004; 47(1): 11-33.
  12. Yamada Y, Shibuya F et al. Prediction of sleep disorders induced by beta-adrenergic receptor blocking agents based on receptor occupancy [abstract]. J Pharmacokinet Biopharm 1995; 23(2): 131-45.
  13. Gulyaeva N, Zaslavsky A et al. Relative hydrophobicity and lipophilicity of beta-blockers and related compounds as measured by aqueous two-phase partitioning, octanol-buffer partitioning, and HPLC. Eur J Pharm Sci 2002; 17(1-2): 81-93.
  14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tenormin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. mai 2016).