Frågedatum: 2016-11-25

RELIS database 2016; id.nr. 6324, RELIS Midt-Norge

Zoledronat og risikofaktorer for utvikling av osteonekrose i kjeven

Fråga: Kan man forutse om det foreligger økt risiko for osteonekrose i kjeven (ONJ) før behandlingsstart med zoledronat (Aclasta) intravenøst? Pasienten opplevde ONJ etter én infusjon med zoledronat.

Svar: Etter markedsføring av zoledronat infusjon har osteonekrose i kjeven (ONJ) blitt rapportert ved behandling av osteoporose, ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for zoledronat (1), men frekvens kan ikke estimeres utifra tilgjengelige data. Ifølge UpToDate er nesten alle tilfellene med ONJ ved bisfosfonatbehandling blitt registrert hos kreftpasienter eller hos pasienter med nedsatt immunsystem, særlig ved multiple myelomer og metastaserende brystkreft. Pasientene fikk høye doser bisfosfonater intravenøst (2). Ifølge en systematisk oversiktsartikkel er insidensen av ONJ hos osteoporosepasienter behandlet med lavdose bisfosfonater estimert til 0,001-0,01%. Det er bare litt høyere enn insidensen for den generelle befolkning, som er under 0,001%. Insidensen for ONJ ved kreftbehandling med intravenøse bisfosfonater er 1-15%. Ved intravenøs behandling med bisfosfonater ved osteoporose er insidensen av ONJ estimert til 0-90 per 100 000 pasientår (3, 4).

Følgende faktorer øker en pasients risiko for å utvikle ONJ: Potensen av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyere risiko for høypotente preparater), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrering) og kumulativ dose. Andre faktorer som øker risikoen for ONJ er kreft, komorbide tilstander (for eksempel anemi, koagulopati, infeksjon), røyking og samtidig behandling med kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere og strålebehandling mot hode og nakke. Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassede tannproteser, tidligere tannsykdom og invasiv tannbehandling, som for eksempel tanntrekking, øker også risikoen for ONJ (1).

Ifølge en systematisk oversiktsartikkel fra 2015 er følgende risikofaktorer signifikante for utvikling av ONJ hos pasienter med osteoporose, med synkende grad av risiko: Pussdannelse, bisfosfonatbruk, tanntrekking og anemi. Følgende risikofaktorer er signifikante for ONJ hos kreftpasienter, også her med synkende grad av risiko: Intravenøs administrasjon av bisfosfonatene (både dose og varighet er avgjørende), zoledronat, pamidronat, denosumab, strålebehandling, tanntrekking, kjemoterapi, peridental sykdom, glukokortiokoidbehandling, diabetes, tannproteser, erytropeotinbehandling, røyking, hypertyreose, dialyse, cyklofosfamidbehandling og økende alder (3).

Av kjemoterapi nevner UpTpDate samtidig bruk av antrasykliner (effektive cytostatika som benyttes ved ulike solide svulster og hematologiske kreftformer) som en risikofaktor for ONJ hos pasienter med myelomer som behandles med bisfosfonater intravenøst (5).

Når det gjelder kortikosterioder er spørsmålet om de spiller en like viktig rolle ved utvikling av ONJ som de spiller for utvikling av osteonekrose andre steder. Dokumentasjonen er motstridende, med flere rapporter om økt risiko blant pasienter med multiple myelomer, mens andre rapporter ikke bekrefter dette funnet blant pasienter med multiple myelomer eller brystkreft (5).

Det er et økende fokus på genetiske faktorer som bakgrunn for utvikling av ONJ. Mange rapporter beskriver singel nucleotide polymorphisms (SNPs), mange lokalisert i genområder assosiert med økt benomsetning, dannelse av kollagen eller ulike metabolske bensykdommer, assosiert med utvikling av medikamentindusert ONJ (MRONJ) (5). For eksempel viste en studie at nedarving av spesifikke polymorfismer i RBMS3 (RNA-binding motif protein, single strand interacting 3)-genet var assosiert med en seks ganger økt risiko for utvikling av MRONJ. En spesifikk SNP på RBMS3 (rs17024608) er siginifikant assosiert med bisofosfonatrelatert ONJ (BRONJ). Det antas at denne polymorfismen øker den toksiske effekten av bisfosfonater, gjennom mekanismer som nevnt over. Videre studier av andre gener (IGFBP7 og ABCC4) mistenkt for å bidra til BRONJ patofysiologi er nødvendig (6). Det har vært foreslått at polymorfismer av gener som koder for farnesyl pyrofosfat syntase eller cytokrom P450 CYP2C8 kan være predisponerende for utvikling av ONJ hos enkeltindivider (5).

D-vitaminmangel har vært identifisert som en mulig risikofaktor for ONJ. Alder og overvekt angis også som viktige risikofaktorer i en systematisk oversiktsartikkel fra 2016 (4).

Hos pasienter med åpne bløtvevslesjoner i munnen bør behandlingsstart med bisfosfonater utsettes. Før behandlingen med zoledronat startes, anbefales en tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risikovurdering hos pasienter med samtidige risikofaktorer (1). Langtidsbehandling og høye doser medfører økt risiko for ONJ hos pasienter med kreftsykdom som får behandling med zoledronat (3).

Ved behandling med zoledronat bør alle pasienter oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessig tannlegesjekk og umiddelbart rapportere om eventuelle orale symptomer som dental mobilitet, smerte eller hevelse, sår som ikke gror eller væsker. Invasiv tannbehandling bør utføres med forsiktighet under behandling og unngås ved nær tilknytning til zoledronatbehandling (3).

KONKLUSJON
Langtidsbehandling og høye doser medfører økt risiko for osteonekrose i kjeve (ONJ) hos pasienter som får behandling med zoledronat, sammen med kreft og nedsatt immunforsvar, røyking og samtidig behandling med kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere og strålebehandling mot hode og nakke. Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassede tannproteser, tidligere tannsykdom og invasiv tannbehandling øker også risikoen for ONJ. Genetisk predisposisjon kan ligge til grunn, men mer forskning er nødvendig på dette området.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aclasta. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. august 2016).
2. Rosen HN, Rosen CJ. Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. Version 4.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. januar 2016).
3. Khan AA, Morrison A et al. Diagnosis and Management of Osteonecrosis of the Jaw: A Systematic Review and International Consensus. Journal of Bone and Mineral Research 2015; 30(1): 3–23.
4. Khan AA, Morrison A et al. Osteonecrosis of the jaw (ONJ): diagnosis and management in 2015. Osteoporos Int 2016; 27: 853-59.
5. Berenson JR, Stopeck AT et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. Version 13.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. oktober 2016).
6. Nicoletti P, Vassiliki M. Genomewide Pharmacogenetics of Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaw: The Role of RBMS3. The Oncologist 2012; 17: 279–87.