Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lavdose isotretinoin og langtidsbruk



Fråga: Noen pasienter som tolererer isotretinoin godt får residiv av sine plager ved seponering (for eksempel acne tarda). Er det noen økt risiko ved langtidsbruk for bivirkninger som sees ved avgrensede kurer, slik at man bør ha en absolutt grense for kumulativ dose? Ved langtidsbruk er lav dose aktuelt, for eksempel tre kapsler i uken.

Svar: Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) omtaler ikke langtidsbruk av isotretinoin. Langtidsremisjon og tilbakefallsrater er nærmere knyttet til administrert totaldose enn til varigheten av behandlingen eller daglig dose. Det oppnås ikke vesentlig bedre effekt med kumulativ behandlingsdose >120-150 mg/kg, ifølge preparatomtalen. Behandlingsvarighet avhenger av individuell dagsdose. En behandlingskur på 16–24 uker er normalt tilstrekkelig for å oppnå remisjon. For de fleste pasienter oppnås komplett fjerning av akne med én enkelt kur. Ved klart tilbakefall kan en videre isotretinoinkur vurderes med bruk av samme daglige dose og kumulativ behandlingsdose. Fordi bedring av akne kan observeres opptil åtte uker etter avsluttet behandling bør ny kur først vurderes etter dette (1).

I en randomisert, kontrollert studie med 234 pasienter med moderat til alvorlig akne, der isotretinoin 20 mg daglig ble sammenlignet med 20 mg annenhver dag, ble ingen alvorlige bivirkninger observert. Studien konkluderer med at lavdosebehandling er å anbefale fordi effekten er god og det medfører færre bivirkninger og trolig bedre etterlevelse. Ved moderat akne er 20 mg annenhver dag å anbefale, men ved alvorlig akne bør 20 mg daglig foretrekkes på grunnlag av behandlingseffekten. Begrensningene ved studien er at utvalget er lite og oppfølgingsperioden kort. Prospektive studier med større utvalg og lengre oppfølgingsperiode kreves for å kunne konkludere vedrørende effekt og sikkerhet for isotretinoin i lave doser ved akne, ifølge forfatterne (2).

De vanligste bivirkningene observert i den overnevnte studien var sprukne slimhinner (97,46% og 95,69%) og tørr hud (16,9% og 10,3%). Andre, mindre vanlige bivirkninger var pruritus, tørre øyne, håravfall, urtikaria, munntørrhet, tørr nese, ansiktsrødme ved soleksponering, menstruasjonsforstyrrelser, hodepine, myalgi, artralgi, orale after, moderat økte nivå av triglyserider, unormale leverenzymtester, hukommelsesproblemer, dermografisme og ansiktspigmenteringer. Ingen av pasientene måtte avbryte behandlingen grunnet disse bivirkningene. Tidligere studier har også vist at lavdose isotretinoin hadde færre bivirkininger enn den tradisjonelle høydosebehandlingen (2).

Anbefalingene om kumulativ dose er fundert på små studier, og en rapport fra 2015 oppsummerer at en lavere kumulativ dose ikke representerer høyere tilbakefallsrate (3).

Isotretinoindoser under 0,5 mg/kg/dag kan være effektive hos pasienter med moderat akne. I en 24-ukers enkeltblindet, randomisert studie av 60 pasienter med moderat akne, fikk pasientene tre ulike behandlinger med 0,5-0,7 mg/kg/dag, 0,25-0,4 mg/kg/dag eller 0,5-0,7 mg/kg daglig i en uke hver fjerde uke. Alle tre gruppene oppnådde klinisk signifikant bedring og den første og siste gruppen hadde lik tilbakefallsprosent ett år senere. Flere bivirkninger ble observert i gruppen som fikk høyest dose isotretinoin. Gruppen som fikk 0,5-0,7 mg/kg i en uke hver fjerde uke hadde dårligere behandlingseffekt og kortere varighet av effekten. Det er viktig å merke seg at pasienter med uttalt akne, som er målgruppen for behandling med isotretinoin, ikke var inkludert i studien. Det finnes noe dokumentasjon for at høye kumulative doser med isotretinoin kan redusere tilbakefallsfrekvensen hos pasienter med uttalt akne (4).

Til tross for mer enn tre tiår med utbredt klinisk bruk av peroral behandling med isotretinoin er det fremdeles uklarhet vedrørende ideelt doseringsregime for oppnåelse av langtidsbedring av akne, ifølge en systematisk gjennomgang fra 2016. To studier som så på kumulativ dose på 120-150 mg/kg fordelt på lave doser viste tilbakefallsfrekvenser på 17% og 26% ved oppfølging 24 måneder senere (5).

Biotilgjengeligheten til isotretinoin er 60% lavere tatt på fastende mage enn ved inntak til måltid, men selv når studiedeltakerne ikke var informert om dette viste høye kumulative doser lavere tilbakefallsrate enn lave kumulative doser i samme studie (5).

Så lenge studiene ikke definerer tilbakefall på samme måte eller gjennomfører studien etter samme metodologi er det ikke mulig å sammenligne resultatene studiene i mellom. Det viser seg likevel innen hver enkelt studie at høyere kumulative dose peroral isotretinoin gir lavere tilbakefallsrate (5).

Én studie så på høy kumulativ dose på 220 mg/kg eller høyere og lav kumulativ dose definert som under 220 mg/kg, og tilbakefallsprosenten var på henholdsvis 28,1% og 42,3% ved oppfølging 12 måneder senere. Forskjellen var ikke signifikant ved justering for blant annet alder, kjønn og behandlingsvarighet. Utslett var den eneste bivirkningen som var signifikant mer hyppig ved behandling med høy kumulativ dose. Det var et frafall på over 30% blant pasientene i denne studien. Andre svakheter ved studien er blant annet manglende randomisering og blinding, samt ulik praksis blant behandlerne (6).

KONKLUSJON
Langtidsbruk av isotretinoin er lite studert, men det finnes det noe litteratur som omhandler lavdosebehandling. Det foreligger ikke data som kan tallfeste en absolutt grense for kumulativ dose isotretinoin. Generelt er lav dose isotretinoin assosiert med færre bivirkninger, men kan også gi økt risiko for tilbakefall. I fravær av dokumentasjon for sikkerhet for høyere kumulative doser, kan vi ikke annet enn å forholde oss til gjeldende maksimal kumulative dose angitt i SPC, selv om dokumentasjonen for denne er svak. Behandling med høy dose har tilsynelatende lavere tilbakefallsrisiko, men fremdeles er risikoen omtrent 30% for tilbakefall. Behandling med opphold underveis eller intermitterende dosering kan redusere behandlingseffekten, selv om den kumulative dosen blir den samme som ved kontinuerlig behandling.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretionin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. september 2014).
  2. Dhaked DR, Meena RS et al. A randomized comparative trial of two low-dose oral isotretinoin regimens in moderate to severe acne vulgaris. Indian Dermatol Online J 2016; 7(5): 378-85.
  3. Rademaker M. Making sense of the effects of the cumulative dose of isotretinoin in acne vulgaris. Int J Dermatol 2016; 55(5): 518-23.
  4. Owen C, Dellavalle RP. Oral isotretinoin therapy for acne vulgaris. Version 21.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. mai 2016).
  5. Tan J, Knezevic S et al. Oral isotretinoin: Evaluation of Evidence for Acne Remission With Oral Iostretinoin Cumulative Dosing of 120-150 mg/km. Dermatol Clin 2016; 34(2): 175-84.
  6. Blasiak RC, Stamey CR et al. High-dose isotretinoin treatment and the rate of retrial, relapse, and adverse effects in patients with acne vulgaris. JAMA Dermatol 2013; 149(12): 1392-98.