Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Angioødem av omalizumab



Fråga: En pasient med urtikaria som behandles med omalizumab (Xolair) sprøyter fikk ved to anledninger angioødem (kun uttalt hevelser i ansikt, ingen tungpust eller livstruende bivirkninger). En gang fire dager etter han satt sprøyten og nå sist fire timer etter siste injeksjon. Usikker på om det er en årsakssammenheng eller tilfeldig med tanke på pasientens urtikaria. Kan det forsvares å gi ny sprøyte og bør det meldes som bivirkning? I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er angioødem angitt som en sjelden (<0,1%) bivirkning av omalizumab (1).

Svar: Årsakssammenheng
Urtikaria og angioødem antas å ha de samme underliggende patofysiologiske mekanismer der histamin og andre mediatorer frigjøres fra mastceller og basofile. Urtikaria er et utslett med kløende urtikaelementer, flyktige dermale hevelser. Dersom den samme reaksjonen inntreffer dypere i huden eller underhuden, kalles tilstanden angioødem. Allergiske type I-reaksjoner gir reaksjon etter få minutter, eller en forsinket straksreaksjon etter 8-36 timer, men type III-reaksjoner er senreaksjon etter 7-11 dager. Ved ikke-fysikalsk, kronisk eller kronisk residiverende urtikaria leter man nærmest i blinde etter allergisk eller immunologisk utløsende årsak. Ved kronisk urtikaria identifiserer man utløsende faktor i bare 10-20% av tilfellene, men oftest finner man ingen triggermekanisme, og eliminasjonsbehandling blir umulig (2). Det er vanskelig å vurdere hvorvidt pasientens angioødem er nok et symptom på pasientens urtikaria og/eller en legemiddelreaksjon på omalizumab. Den tidsmessige sammenhengen mellom omalizumabinjeksjon og angioødem øker sannsynligheten for en årsakssammenheng, men er ikke alene konklusivt.

Årsakssammenheng mellom legemidlet og bivirkningen vil i det aktuelle tilfellet vurderes i henhold til internasjonale retningslinjer som mulig: "En reaksjon, inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et legemiddel, men som også kan skyldes underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Reaksjon på seponering kan mangle eller være uklar" (3).

Melding av bivirkninger
I henhold til legemiddelforskriftens § 10-11 er følgende bivirkninger meldepliktige: Dødelige og livstruende bivirkninger, bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger samt nye eller uventede bivirkninger (4). RELIS og Legemiddelverket anser det også som nyttig å få meldinger om: Alle bivirkninger av nye legemidler, alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking, problemer ved seponering av legemidler, reaksjoner på grunn av overdosering eller feilbruk av reseptfrie legemidler, bivirkninger av naturlegemidler og ikke kjente eller alvorlige bivirkninger ved generisk bytte.

Omalizumab er ikke på listen over legemidler under særlig overvåkning (ikke merket med sort trekant). Alvorlige tilfeller av angioødem klassifiseres som "Important Medical Event" av europeiske legemiddelmyndigheter (5), og vurderes dermed som meldepliktige bivirkninger. Det er likevel på ingen måte noe forbud mot også å melde mindre alvorlige former av angioødem. Legemiddelbivirkninger kan meldes på mistanke, og det er ingen krav til at man kan dokumentere eller er sikker på en årsakssammenheng. Vi anbefaler at bivirkninger blir meldt på det offisielle meldeskjemaet og at all relevant informasjon tas med, blant annet tidsrom mellom eksponering og bivirkning, samt andre legemidler og tilstander hos pasienten.

Siden man ikke mottar meldinger om alle bivirkninger som faktisk forekommer, kan ikke frekvensen av en bivirkning beregnes på bakgrunn av spontanrapporter. Spontanrapporterte bivirkninger er derfor angitt uten frekvens i preparatomtalene mens de frekvensangivelser som fremkommer i produktinformasjonen er hentet fra rapportering i kliniske studier. I SPC for omalizumab er det angitt at omtrent 0,2% av pasientene i kliniske studier rapporterte anafylaktiske reaksjoner (1).

Vurdering
Det er i praksis umulig å si sikkert om pasientens angioødem er et symptom på hans urtikaria eller om det helt eller delvis kan skyldes behandlingen med omalizumab. Med tanke på pasientens (relativt milde) symptomer i tiden etter de siste to injeksjonene med omalizumab bør pasienten observeres i etterkant av en eventuell ny administrering av omalizumab, i tilfelle det har skjedd en sensibilisering som kan gi en mer alvorlig reaksjon. Det er ikke meldeplikt for denne hendelsen, men det er ingenting i veien for å sende en bivirkningsmelding om man ønsker dette registrert.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xolair. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. oktober 2016).
  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Urtikaria og angioødem. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 4. mai 2016).
  3. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356(9237): 1255-9.
  4. Forskrift om legemidler (Legemiddelforskriften) § 10-11. http://www.lovdata.no/ (Sist endret 11. november 2016).
  5. European MEdical Association (EMA). Important medical event terms list (MedDRA version 19.1). http://www.ema.europa.eu/ema/ (Sist oppdatert: 2. september 2016).