Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Forhøyet kreatinkinase (CK) og hyperkalemi



Fråga: Pasient med forhøyet kreatinkinase (CK) på over 3000 U/L og en hyperkalemi på 5,1 mmol/L. Kan dette skyldes pasientens medisiner, lamotrigin (Lamictal), pregabalin (Lyrica), levetiracetam (Keppra) eller klonazepam (Rivotril)?

Svar: Forhøyet kreatinkinase (CK)
Normalområdet for CK, eller kreatinfosfokinase, kan variere mellom laboratorier, og er ifølge nasjonal brukerhåndbok angitt til 35-210 U/L for kvinner og for menn 0-17 år 40-250 U/L, 18-49 år 50-400 U/L og over 60 år 40-280 U/L (1).

Ifølge de norske godkjente preparatomtalene (SPC) til lamotrigin, pregabalin, levetiracetam og klonazepam er forhøyet CK, eller kreatinfosfokinase, en mindre vanlig (<1%) bivirkning av pregabalin og en sjelden (<0,1%) bivirkning av levetiracetam (2).

CK-stigning er observert ved bruk av mange antipsykotiske legemidler, også uten kliniske symptomer. Forløpet kan være intermitterende, og kan gå tilbake uten at det er nødvendig å seponere antipsykotisk medikasjon. Antipsykotika-indusert CK-stigning som ikke skyldes malignt nevroleptikasyndrom er lite studert, kun kasuistikker er publisert. Det er ikke mulig å trekke konklusjoner om relativ risiko for de ulike antipsykotika (3).

I verdens helseorganisasjons (WHOs) internasjonale bivirkningsdatabase* er det per i dag rapportert 65 tilfeller av CK-stigning satt i mistenkt sammenheng med bruk av levetiracetam og 224 tilfeller av CK-stigning satt i mistenkt sammenheng med bruk av pregabalin (4).

RELIS har tidligere utredet rabdomyolyse og CK-stigning ved bruk av levetiracetam og angitt at rabdomyolyse ikke ble rapportert i de store kliniske studiene med levetiracetam, men at det etter markedsføring er publisert noen få kasuistikker på CK-stigning/rabdomyolyse ved bruk av levetiracetam (5). Ved databasesøk er det beskrevet to kasusrapporter med CK-stigning assosiert med levetiracetam (6, 7), i tillegg til de fire rapportene som er beskrevet i den nevnte RELIS-utredningen.

RELIS har tidligere utredet rabdomyolyse ved bruk av pregabalin og konkludert med følgende: Rabdomyolyse er en kjent, men sjelden bivirkning av pregabalin og i kliniske studier av pregabalin før markedsføring er det beskrevet tilfeller av forhøyede nivåer av kreatinkinase. På bakgrunn av tilgjengelig informasjon er det nærliggende å tro at høyt forbruk av pregabalin kan ha medvirket til myositt med påfølgende rabdomyolyse. I tillegg angis det i utredningen at alkohol kan være med på å fremskynde hypokalemi og hypofosfatemi, koma eller agitasjon som kan bidra til å potensere muskeltoksisitet (8). Det foreligger intet kjent alkoholmisbruk i det aktuelle tilfellet, men dette kan utelukkes ved å ta en fullblodsprøve for å undersøke nivået av fosfatidyletanol (PEth).

CK finnes først og fremst i skjelettmuskulatur og myokard, men også i hjerne, tarm, nyrer, thyroidea og prostata. Forhøyet CK ses etter hjerteinfarkt, hjertekirurgi, kardiomyopati, akutt myokarditt, store muskelskader, kronisk nyresvikt og etter intens fysisk trening (9).

Hyperkalemi
Hyperkalemi er kalium i serum på over 5,0 mmol/L, og skyldes som regel nedsatt utskillelse av kalium via nyrene eller akutte stressituasjoner i kroppen. Lett hyperkalemi angis som 5,1–5,9 mmol/L, moderat hyperkalemi som 6,0–6,9 mmol/L og alvorlig hyperkalemi som 7,0 mmol/L (10).

Ifølge preparatomtalene til lamotrigin, pregabalin, levetiracetam og klonazepam er hyperkalemi ikke beskrevet som en kjent bivirkning av disse legemidlene. Ifølge preparatomtalen til pregabalin er i stedet hypokalemi en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning av pregabalin (2).

En av to hovedårsaker til hyperkalemi er kalium frigjort fra celler ved følgende tilstander: Metabolsk acidose og intracellulær buffring av H+ i bytte mot K+, celleskade ved rabdomyolyse, forbrenninger, hemolyse, tumorlysesyndrom, indre blødning, disseminert intravaskulær koagulasjon, insulinmangel, hyperglykemi og hyperosmolalitet, digitalisintoksikasjon, og bruk av adrenerge betareseptorantagonister eller suksametonium. Den andre hovedårsaken til hyperkalemi er nedsatt utskillelse av kalium i nyrer, ved nyresvikt, binyrebarksvikt (Morbus Addison og isolert hypoaldosteronisme), bruk av legemidler som kaliumsparende diuretika, ACE-hemmere/angiotensin II-reseptorantagonister, ikke-steroide analgetia (NSAID), trimetoprim og heparin, ved hyporenin hypoaldosteronisme (type IV renal tubulær acidose), interstitiell nefritt eller asymptomatisk urinveisobstruksjon (svært lett å overse som årsak til hyperkalemi).

I verdens helseorganisasjons (WHOs) internasjonale bivirkningsdatabase* er det per i dag rapportert 48 tilfeller av hyperkalemi satt i mistenkt sammenheng med pregabalin, og få tilfeller av hyperkalemi satt i mistenkt sammenheng med bruk av levetiracetam, lamotrigin eller klonazepam (4). Ved databasøk har vi ikke funnet noen rapporter om hyperkalemi relatert til de aktuelle legemidlene.

KONKLUSJON
Forhøyet CK er en mindre vanlig bivirkning av pregabalin og en sjelden bivirkning av levetiracetam. Hyperkalemi er ikke beskrevet som bivirkning av lamotrigin, pregabalin, levetiracetam eller klonazepam.


*) Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene. WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referenser:
  1. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. CK, P. (Sist oppdatert: 2. august 2016)
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). http://www.legemiddelsok.no/
  3. RELIS database 2016; spm.nr. 7472, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  4. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 6. februar 2016).
  5. RELIS database 2016; spm.nr. 4287, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).
  6. Singh R, Patel DR. Rhabdomyolysis in a Hospitalized 16-Year-Old Boy: A Rarely Reported Underlying Cause. Case Rep Pediatr. 2016.
  7. Di Lorenzo R, Li Y. Rhabdomyolysis Associated with Levetiracetam Administration. Muscle Nerve 2016.
  8. RELIS database 2012; spm.nr. 7581, RELIS Vest (www.relis.no).
  9. Norsk elektronisk legehåndbok. Kreatinkinase, CK. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 29. mars 2016).
  10. Norsk elektronisk legehåndbok. Hyperkalemi. http://www.legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 20. juni 2016).