Lavt albumin og bruk av blodplatehemmere
Fråga: En eldre pasient med metastatisk nyrekreft (nefrektomert) med nedsatt nyrefunksjon, og albumin på 18 g/L (hypoalbuminemi) på grunn av nefrotisk syndrom. Ingen ødem. Pasienten har tynn, skjør hud (har ikke brukt steroider), økt tendens til bloduttredelser og blør rikelig ved rifter i huden, og mener selv dette oppstod etter oppstart med blodplatehemmere etter et hjerteinfarkt for en del måneder siden. Blant legemidlene pasienten bruker er acetylsalisylsyre (Albyl-E) 75 mg x1, tikagrelor (Brilique) 90 mg x2 og sunitinib (Sutent) 37,5 mg. Kan lavt albumin forårsake høyere konsentrasjon av blodplatehemmerne, og dermed økt effekt og store blodutredelser i huden? Hvordan er det med bruk av legemidler med smalt terapeutisk vindu og/eller høy proteinbinding, ved lavt albumin? Kan man oppleve "for høy" konsentrasjon av tikagrelor ved normaldosering, på grunn av individuelle variasjoner, og burde tikagrelor i så fall doseres lavere? Bør pasienten uansett starte med warfarin og seponere tikagrelor (brukt i omtrent sju måneder) med tanke på nefrotiske syndrom? Kan pasientens skjøre hud (tynn hud) være en bivirkning av sunitinib?
Svar: Konsentrasjonen av albumin i plasma reduseres med økende alder, dårlig ernæringsstatus og albuminnivåene kan bli svært lave ved visse sykdommer, som for eksempel nefrotisk syndrom (1, 2).
Proteinbindingsgrad Hos pasienter med lave albuminnivå vil det for legemidler som er høygradig bundet til albumin (over 90%) foreligge en større andel som ubundet legemiddel i plasma. Siden det er den frie konsentrasjonen av et legemiddel som er farmakologisk aktiv, mens en serumkonsentrasjonsanalyse måler den totale (frie + proteinbundne) konsentrasjonen, vil bivirkninger og toksiske effekter kunne oppstå for disse legemidlene selv om plasmakonsentrasjonen ikke er spesielt høy. Ved lave albuminnivåer vil det for denne typen legemidler derfor være fornuftig å sikte seg inn på en serumkonsentrasjon helt i nedre del av referanseområdet, dersom det er et slikt referanseområde å forholde seg til for legemidlet (ikke tilfellet for tikagrelor og acetylsalisylsyre) (1, 3).
Ved endringer i plasma proteinbinding (ved lavt albumin) vil det raskt innstilles en ny likevekt i kroppen og det vil bare oppstå en forbigående betydelig endring i ubundet plasmakonsentrasjon. Bare legemidler som utviser et umiddelbart forhold mellom fri fraksjon og effekt vil få en målbar endring i effekt ved endret proteinbinding, for eksempel antiarytmika (3).
Tikagrelor og warfarin er legemidler som er høygradig bundet til albumin, henholdsvis 99% og 97-99%, mens acetylsalisylsyre ikke er høygradig bundet til albumin (49%) (3-6).
Teoretisk kan man tenke at en økning ubundet legemiddel på grunn av lavt serumalbumin vil gi økt effekt. Imidlertid har det vist seg at dette sjelden er av klinisk betydning. Endring av proteinbindingsgrad for legemidler vil vanligvis bare være på noen få prosent, og derfor kan lavt albumin bare ha klinisk betydning for legemidler med høy proteinbindingsgrad. Endring i proteinbinding (for eksempel lav albumin) er klinisk relevant hovedsakelig for et lite antall legemidler, såkalte høy-clearance legemidler med smalt terapeutisk vindu som administreres intravenøst, som for eksempel lidokain. Forhold som kan øke risiko for økt effekt av legemidler hos pasienter med lavt albumin er at legemidlet har en høy grad av proteinbinding, lavt distribusjonsvolum og et smalt terapeutisk vindu (3, 7):
Distribusjonsvolum Ved et stort distribusjonsvolum vil økning i mengde fritt legemiddel i plasma raskt fordeles i kroppsvevet. Det innstilles dermed en ny likevekt hvor økningen i konsentrasjon av fritt legemiddel er ubetydelig (7). Acetylsalisylsyre har et distribusjonsvolum på omtrent 10 L, mens tikagrelor har et distribusjonsvolum på omtrent 88 L (3, 5). Ved stabilt lavt albumin hos pasienten vil det være innstilt en ny likevekt av legemidlene.
Smalt terapeutisk vindu For legemidler med bredt terapeutisk vindu vil forbigående forandringer i fritt legemiddel være uten klinisk betydning, mens forbigående økning i fritt legemiddel kan være av klinisk betydning for legemidler med smalt terapeutisk vindu (1). Warfarin er et eksempel på et legemiddel med et smalt terapeutisk vindu. Ved stabilt lavt albumin hos denne pasienten vil dette likevel ikke være noe problem, og en eventuell behandling rettes inn etter INR.
Hepatisk clearance De fleste legemidler har lav hepatisk clearance, såkalte lav-clearance legemidler, hvor mengden aktivt enzym i leveren er begrensende for metabolismen. Graden av levermetabolisme er da proporsjonal med konsentrasjonen av fritt legemiddel i plasma, og leveren kompenserer for nedsatt albuminbinding ved å øke metabolismen tilsvarende. Det dannes en ny likevekt hvor ubundet konsentrasjon er den samme som før endringen i albumin, og totalkonsentrasjonen er redusert. Ved lavt albumin vil derfor ikke konsentrasjonen av fritt legemiddel bli nevneverdig høyere, og behovet for å redusere dosen av disse legemidlene er ofte derfor ikke nødvendig. Warfarin, diazepam, digitoksin, valproat og ibuprofen er eksempler på lav-clearance legemidler (clearance under 350 ml/min), med høy grad av proteinbinding (1, 7).
Noe få legemidler er høy-clearance legemidler, hvor det er blodmengden som filtreres gjennom leveren som avgjør hvor mye av legemidlet som metaboliseres. Ved oral administrering av disse legemidlene vil endring i proteinbinding (som ved lavt albumin) ikke påvirke farmakologisk effekt. Ved intravenøs administering vil derimot mengde fritt legemiddel øke ved lavt albumin fordi hepatisk clearance ikke forandres. Høy-clearance legemidler har en clearance på over 700 ml/min. Morfin, metoprolol og diltiazem er eksempler på høy-clearance legemidler (1, 7).
Tynn, skjør hud, bloduttredelser og blødninger ved rifter i huden Den norske godkjente preparatomtalen for tikagrelor angir blødning i underhud eller hud som en kjent, vanlig (<10%) bivirkning (5). Økt blødningstendens er en kjent, vanlig (<10%) bivirkning av acetylsalisylsyre (6).
Preparatomtalen for sunitinib angir at legemidlet kan gi ulike typer blødninger. Blant hudbivirkninger angis blant annet tørr hud som en vanlig (<10%) bivirkning, blemmer og hudskader som mindre vanlige (<1%) bivirkninger. Blant andre mulige dermatologiske effekter angis sprukken hud. Hudbivirkningene er vanligvis reversible (8).
Antikoagulasjon ved nefrotisk syndrom Pasienter med nefrotisk syndrom har en økt tendens til å få venetromboser. Antikoagulasjon vurderes ved serumalbumin under 25 g/L og alltid ved serumalbumin under 20 g/L (særlig ved membranøs nefropati), og ved samtidig rask avvanning på grunn av tromboserisiko. Tromboserisiko synes å være høyest det første halvåret etter at diagnosen er stilt. Det er i følge Norsk elektronisk legehåndbok vanlig praksis å bruke heparin etterfulgt av warfarin dersom serum albumin er under 20 g/L (2).
KONKLUSJON Forhold som kan øke risiko for økt effekt av legemidler hos pasienter med lavt albumin er at legemidlet har en høy grad av proteinbinding, lavt distribusjonsvolum og et smalt terapeutisk vindu. Lavt albumin er hovedsakelig klinisk relevant kun for et lite antall legemidler, såkalte høy-clearance legemidler med smalt terapeutisk vindu, som administreres intravenøst. Det er lite sannsynlig at lavt albumin har forårsaket klinisk relevant høyere konsentrasjon av pasientens blodplatehemmere. Det utføres ikke serumkonsentrasjonsmålinger av tikagrelor, og det er derfor vanskelig å anslå om pasienten får riktig dose. Warfarin brukes for å redusere tromboserisiko ved nefrotisk syndrom, men et eventuelt bytte fra tikagrelor/acetylsalisylsyre må vurderes nøye av behandlende lege. Pasientens hud- og blødningsplager kan skyldes en eller flere av legemidlene som brukes, men andre årsaker kan ikke utelukkes. Både acetylsalisylsyre og tikagrelor kan gi blødninger i huden, og sunitinib kan gi hudskader og tørr og sprukken hud.
Referenser:- Spigset O. Bruk av legemidler hos eldre. Tidsskr Nor Lægeforen 2005: 125: 2645-6. http://www.tidsskriftet.no/
- Norsk elektronisk legehåndbok. Nefrotisk syndrom. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 6. juli 2016).
- Brunton L. Goodman og Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2011; 12th ed.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. desember 2016).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Brilique. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2016).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Albyl-E. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. mars 2016).
- RELIS database 2009; spm.nr. 3743, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sutent. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 14. november 2016).