Frågedatum: 2017-03-06

RELIS database 2017; id.nr. 6497, RELIS Midt-Norge

Opioideffekter og potens av etylmorfin

Fråga: Hvor potent er etylmorfin? Hva er ekvivalensen sammenlignet med morfin? Er forskrivning av etylmorfin (Cosylan) forsvarlig med tanke på opioideffekter og avhengighetspotensial i forhold til effekten?

Svar: Etylmorfin er lite brukt internasjonalt, og derfor lite undersøkt systematisk. Det finnes generelt lite informasjon om farmakodynamikk og -kinetikk, og i flere store internasjonale legemiddeldatabaser er ikke etylmorfin omtalt i det hele tatt. Etylmorfin (3-etyl-morfin) har lignende egenskaper som kodein (3-metyl-morfin). Begge substansene omdannes til flere metabolitter, der den opioide effekten i all hovedsak skyldes omdannelsen til morfin (1). Hvor stor andel av etylmorfin-dosen som omdannes til morfin viser stor individuell variasjon. I en kinetikkstudie publisert i 1995 fant man etter en enkeltdose etylmorfin at gjennomsnittlig 15% av dosen ble omdannet til morfin, men det var hele ni ganger forskjell i mengden mellom største og minste mengde morfin og aktiv morfinmetabolitt (morfin-6-glukuronid) som ble dannet hos de ulike studiedeltagerne. Glukuronidering til etylmorfin-6-glukuronid (inaktiv) er hovedmetabolismeveien for etylmorfin (2).

I likhet med kodein omdannes etylmorfin til morfin via enzymet CYP2D6 (2). CYP2D6 er gjenstand for genetisk polymorfisme, og 7-10% av den kaukasiske befolkningen har mutasjoner som medfører at de har ingen eller svært redusert CYP2D6-funksjon (langsomme omsettere). Disse vil derfor i svært liten grad få dannet morfin etter inntak av kodein eller etylmorfin. På den annen side vil de med ekstra kopier av genene som koder for CYP2D6 få en svært høy enzymaktivitet. Disse ultraraske omsetterne vil få dannet morfin raskere og i langt større omfang enn andre etter inntak av etylmorfin eller kodein. Dette medfører økt effekt av etylmorfin eller kodein, men også økt forekomst av morfinbivirkinger og fare for overdosering. I den kaukasiske befolkningen er 3-5% av befolkningen ultraraske omsettere (3).

Etylmorfin er ikke inkludert i tabeller over ekvivalens av ulike opioider. Etylmorfin utøver liten eller ingen opioideffekt i seg selv, men via omdanning til morfin. Gjennomsnittlig omdannes omtrent 15% av etylmorfindosen til morfin, men genetisk polymorfisme og andre individuelle forskjeller gjør at denne andelen kan avvike i betydelig grad. Det er derfor ikke mulig å forutse hvor stor morfineffekten vil bli hos den enkelte. Maksimal anbefalt døgndose Cosylan for voksne er 80 ml. En slik mengde inneholder totalt 136 mg etylmorfin (1,7 mg/ml) (4). Dersom 15% av dosen omdannes til morfin, vil dette tilsvare omtrent 20 mg morfin, men enkelte personer vil få omdannet en betydelig større mengde enn dette på grunn av genetisk variasjon. Pasienten vil altså kunne få i seg en betydelig mengde morfin via et vanlig inntak av Cosylan.

Etylmorfin gir typiske morfinbivirkninger og overdosesymptomer, og vil også kunne føre til utvikling av avhengighet (1, 4). Bruk av etylmorfin er omtalt i førerkortveilederen, og bruk av hostestillende legemidler som inneholder opioid (etylmorfin eller kodein) er ikke forenlig med bilkjøring før åtte timer etter inntak av ordinær dose (5).

Det finnes ingen dobbeltblinde, randomiserte studier hvor effekten av etylmorfin mot akutt hoste er undersøkt. På bakgrunn av den svake dokumentasjonen for nytte, samt risiko for bivirkninger og misbrukspotensialet bør forskrivningen være restriktiv (6).

KONKLUSJON
Etylmorfin omdannes delvis til morfin via CYP2D6, og utøver sin effekt hovedsakelig via morfin. Risikoen for opioideffekter, misbruk og utvikling av avhengighet er derfor reell. Bruk av etylmorfin medfører derfor også at helsekravene i førerkortforskriften ikke er oppfylt før åtte timer etter inntak av ordinær dose. Det finnes ikke tilstrekkelig dokumentasjon for hostedempende effekt av etylmorfin.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L10.1.1 Antitussiva – opioider. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).
2. Aasmundstad TA, Xu BQ et al. Biotransformation and pharmacokinetics of ethylmorphine after a single oral dose.Br J Clin Pharmacol 1995; 39(6): 611-20
3. Langaas HC. Kombinasjonsmidler med paracetamol og opioider til behandling av akutte og subakutte smerter. https://relis.no/aktuelt/arkiv/2014/kombinasjonsmidler_<;br>med_paracetamol_og_opioider_til_behandling_av_akutte_og_subakutte_smerter/ (Publisert: 17. mars 2014)
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cosylan. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. august 2016).
5. Helsedirektoratet. Førerkortveilederen. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/forerkortveilederen (Sist oppdatert: 18. oktober 2016).
6. Småbrekke L, Melbye H. Medikamentell behandling av akutt hoste. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129(10): 998-9.