Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ulcusprofylakse og risiko for toksisk epidermal nekrolyse



Fråga: En pasient som behandles med pembrolizumab har behov for ulcusprofylakse. Det er kontraindikasjon for pantoprazol (Somac), på grunn av risiko for toksisk epidermal nekrolyse. Vil kontraindikasjonen omfatte andre protonpumpehemmere (PPI), særlig esomeprazol (Nexium), og eventuelt ranitidin?

Svar: Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er alvorlige, men svært sjeldent forekommende bivirkninger av legemidler. SJS og TEN er i de fleste tilfeller legemiddelutløst, og fritekstsøk i Felleskatalogen gir treff i over 200 preparatomtaler for hver av de to bivirkningene. Allopurinol, antiepileptika, sulfonamider og NSAIDs er legemiddelgruppene sterkest assosiert med SJS/TEN. Ved utbredt sykdom vil væsketapet være stort og termoreguleringen nedsatt. Affeksjon av øye kan gi sekveler i form av nedsatt syn og blindhet. Mortaliteten av TEN hos voksne er 25-45% og de vanligste årsakene er sepsis, respirasjonssvikt (ARDS) og multiorgansvikt. Forekomsten av SJS og TEN estimeres til 1-3 tilfeller per million innbyggere per år. Diagnosen SJS settes om graden av hudavløsning anslås til under 10%. Ved over 30% hudavløsning klassifiseres tilstanden som TEN, mens 10-30% hudavløsning klassifiseres som grensetilfeller: SJS med overgang til TEN. TEN er nesten alltid legemiddelutløst, SJS kan også være assosiert med infeksjoner (1).

To tilfeller av TEN i Norge er meldt for pantoprazol til RELIS de siste 15 årene. I det ene tilfellet var også anastrozol og pregabalin mistenkte årsaker. I det andre tilfellet utviklet en ung kvinne feber og utslett to uker etter oppstart med pantoprazol. Biopsi bekreftet diagnosen. Pantoprazol er også blant legemidlene som er assosiert med SJS/TEN, men assosiasjonen er ikke veldig sterk (2). TEN er ikke nevnt, men SJS er angitt som kjent bivirkning, med ukjent frekvens i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for pantoprazol (3). Også for esomeprazol/omeprazol er to tilfeller av TEN i Norge meldt til RELIS de siste 15 årene. I det ene tilfellet var pivmecillinam og klindamycin også mistenkte årsaker. I det andre tilfellet var lamotrigin og doksysyklin også mistenkte årsaker (2). SJS og TEN er angitt som svært sjeldne (<0,01%) bivirkninger av esomeprazol i SPC (4). Det foreligger ikke rapporter hvor ranitidin er mistenkt å ha gitt SJS/TEN i den norske bivirkningsdatabasen (2), og SJS/TEN er ikke nevnt i SPC (5).

I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det til sammen 862 rapporter hvor SJS eller TEN er satt i mistenkt sammenheng med bruk av de tre forespurte legemidlene: 202 for pantoprazol, 173 for esomeprazol (362 for omeprazol) og 150 for ranitidin. Det foreligger også fem rapporter for pembrolizumab. Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene ettersom ikke alle tilfeller blir meldt og antall behandlede (ukjent) ville nødvendigvis måtte sammenholdes med antallet rapporter for å si noe om frekvens (6).

Alvorlige hudreaksjoner, inkludert SJS er angitt i SPC som vanlige (1-10%) bivirkninger av behandling med pembrolizumab. Samtidig behandling med pembrolizumab og protonpumpehemmer eller H2-reseptorantagonister er ikke kontraindisert i noen av de respektive SPCer. Ingen farmakokinetiske interaksjonsstudier er blitt utført med pembrolizumab, men det er ikke forventet at pembrolizumab har metabolske legemiddelinteraksjoner siden pembrolizumab blir fjernet fra sirkulasjonen ved katabolisering (7).

Vurdering
Vi kan ikke finne at behandling med pantoprazol, esomeprazol eller ranitidin er konkret kontraindisert ved samtidig behandling med pembrolizumab, verken av interaksjonsårsaker eller på grunn av at alle kan gi noen tilsvarende bivirkninger. Ingen av de tre forespurte legemidlene er sterkt assosiert til SJS eller TEN, i likhet med svært mange andre legemidler, tilsynelatende uten noen direkte sammenheng. Det kan likevel ikke utelukkes at pasienten kan få SJS eller TEN ved samtidig behandling, men dette vil da trolig vurderes som mest sannsynlig å skyldes pembrolizumab og ikke kombinasjonen. Dersom pasienten har brukt ulcusprofylakse uten bivirkninger tidligere kan dette være et godt utgangspunkt for valg av legemiddel.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Aa E. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. www.reils.no (Publisert: 31. januar 2014).
  2. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 9. mars 2017).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30. september 2016).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. januar 2017).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zantac. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. oktober 2016).
  6. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: dd. måned åååå).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Keytruda. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. februar 2017).