Utslett av diuretika
Fråga: Mann åttiårene har fra tidligere operert biskjoldbruskkjertelen, er ACB-operert, har atrieflimmer, hjertesvikt NYHA 3-4, nyresvikt med GFR 19 mL/min og urinsyregikt. Han har vært vanskelig å behandle og har i lange perioder hatt behov for høye doser vanndrivende intravenøst. Pasienten bruker nå: Isosorbidmononitrat (Imdur) 30 mg x1, warfarin (Marevan), bimatoprost+timolol (Ganfort) øyedråper, D-vitamin, sevelamer (Renvela) 800 mg 2x3, zopiklon (Imovane) 7,5 mg, jern(II)sulfat (Ferro-retard) 100 mg x1, hydroklortiazid (Esidrex) 25 mg x1, allopurinol (Allopur) 100 mg x1, metoprolol 25 mg x1, kaliumsitrat (Kajos) 30 ml x1, makrogol (Movicol), fusidin (Fucithalmic) øyedråper, kodein+paracetamol (Pinex Forte) x1, kolkisin 0,5 mg x1, furosemid (Diural) 125 mg x2. Pasienten har tidligere brukt furosemid, både Furix og Diural, peroralt samt bumetanid (Burinex) peroralt. For en måneds tid siden byttet pasienten behandling fra Furix intravenøst til Burinex og utviklet etter to dager et morbilliformt utslett på truncus. Mistanke om bivirkning/sensibilisering for Burinex slik at dette ble seponert til fordel for Furix intravenøst (samtidig vektoppgang). Dette ga tilbakegang av hudforandringer i løpet av få dager. Etter ytterligere bedring ble det forsøkt overgang til Diural 125 mg x2. Tre dager etter får han igjen makulært konfluerende, kløende utslett på hele truncus og ekstremitetene. Pasienten har også startet med Pinex Forte og kolkisin i denne perioden. Det mistenkes at han kan ha reagert også på Diural. Kan det være hjelpestoffer som er like i Burinex og Diural som han reagerer på? Er det like hjelpestoffer i Furix og Diural?
Svar: Hjelpestoffer for legemidler er angitt i deres respektive godkjente norske preparatomtaler (SPC) under punkt 6.1., "Fortegnelse over hjelpestoffer" (1):
Burinex har litt ulikt innhold i 1 og 2 mg tabletter, foruten virkestoffet bumetanid. Hjelpestoffene i Burinex 1 mg tabletter er agar, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, maisstivelse, polysorbat 80, povidon, vannfri kolloidal silika og talkum. Hjelpestoffene i Burinex 2 mg tabletter er mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat, maisstivelse, magnesiumstearat og vannfri kolloidal silika.
Diural tabletter inneholder foruten virkestoffet furosemid også hjelpestoffene karragenan (kalium), mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, talkum og magnesiumstearat.
Furix injeksjonsvæske inneholder foruten virkestoffet furosemid også hjelpestoffene natriumhydroksid, natriumklorid og vann til injeksjonsvæsker.
Når det gjelder utslett og hudreaksjoner er dette angitt i SPC som sjeldne (<0,1%) eller mindre vanlige (<1%) bivirkninger for behandling med alle de tre respektive legemidlene/formuleringene (1).
For ordens skyld finnes bumetanid og furosemid også som andre formuleringer, med ulike hjelpestoffer (1):
Burinex injeksjonsvæske inneholder foruten virkestoffet bumetanid også hjelpestoffene xylitol, dinatriumfosfatdihydrat, natriumdihydrogenfosfatdihydrat og vann til injeksjonsvæsker.
Furix tabletter 20+40 mg inneholder foruten virkestoffet furosemid også hjelpestoffene povidon, vannfri kolloidal silika, magnesiumstearat, krysskarmellosenatrium, risstivelse, mikrokrystallinsk cellulose og laktose.
Furix tabletter 500 mg inneholder foruten virkestoffet furosemid også hjelpestoffene povidon, kolloidal vannfri silika, magnesiumstearat, talkum, mikrokrystallinsk cellulose og potetstivelse.
Furix depotkapsler: inneholder foruten virkestoffet furosemid også hjelpestoffene laktose, mikrokrystallinsk cellulose, krysskarmellosenatrium, natriumlaurylsulfat, talkum, acetyltributylcitrat og metakrylsyreetylakrylatkopolymer. Kapselinnholdet er erytrosin, indigokarmin, titandioksid, gul jernoksid og gelatin.
Pasienten bruker også mange andre legemidler, og hypersensitivitetsreaksjoner og/eller utslett er beskrevet som kjente bivirkninger også for flere av disse. Slik hendelsene beskrives oppsto det første utslettet også før pasienten begynte med kolkisin og kodein+paracetamol. Dette innebærer at man må gjøre samme vurdering for disse legemidlene som for Diural tabletter med tanke på hjelpestoffer. Det er ikke angitt hvilket kolkisinpreparat pasienten har fått, men det markedsførte preparatet Colrefuz inneholder foruten virkestoffet kolkisin også hjelpestoffene: Laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, pregelatinisert natriumstivelseglykolat og magnesiumstearat (1). Pinex Forte inneholder i tillegg til virkestoffene kodein og paracetamol også hjelpestoffene: Povidon, magnesiumstearat, silika, kolloidal vannfri talkum, natriumkrysskarmellose, kopovidon og mikrokrystallinsk cellulose. Tablettdrasjeringen inneholder: Hydroksypropylstivelse, talkum, mannitol, soyalecitin og titandioksid (1)
Avhengig av hvilke tabletter pasienten har brukt kan altså mikrokrystallinsk cellulose, talkum og magnesiumstearat være felles for Burinex og Diural tablettene. Det er ingen felles hjelpestoffer i de injeksjonsvæskene med bumetanid og furosemid eller mellom injeksjonsvæskene og tablettene. Alle tablett-/kapselformuleringene av Furix inneholder to eller flere av de samme hjelpestoffene. Generelt er hjelpestoffer i tabletter og injeksjonsvæsker relativt inerte og gir vanligvis ikke hypersensitivitetsreaksjoner eller andre bivirkninger (2). Hjelpestoffene i de aktuelle preparatene er vanlige stoffer som svært hyppig benyttes i legemidler, inkludert flere av pasientens øvrige legemidler og det gir dermed ikke spesiell grunn til mistanke som årsak til pasientens utslett. I sjeldne tilfeller kan likevel en mulig reaksjon på hjelpestoff ikke fullt ut utelukkes som bivirkning der man ikke finner annen årsak til uventet reaksjon. Sammenfall i tid mellom inntak/bruk av et legemiddel og reaksjon øker naturligvis sannsynligheten for en årsakssammenheng, men andre mulige årsaker bør også vurderes.
Det er ingen kjente, åpenbart problematiske interaksjoner i pasientens legemiddelregime. Vitamin D kan gi økt risiko for hyperkalsemi i kombinsajon med hydroklortiazid. Allopurinol kan påvirke INR i kombinasjon med warfarin og zopiklon og kodein kan gi økt sedasjon/CNS-depresjon. I tillegg kan sevelamer binde furosemid i tarmen slik at absorpsjonen reduseres ved peroralt inntak av furosemid (gjelder ikke ved intravenøs behandling). Dette vil i så fall redusere den diuretiske effekten. Produsenten anbefaler at furosemid tas minst én time før eller tre timer etter sevelamer (3).
Enkelte bivirkninger av diuretika ses vesentlig hos pasienter med nyresykdom, da disse bruker høye doser. Slyngediuretika (som furosemid og bumetanid) og tiazider (hydroklortiazid) har blant annet en fotosensibiliserende virkning og kan gi bulløst utslett på soleksponerte områder. Hudreaksjoner kan altså forekomme som reaksjon på virkestoffet ved bruk av høye doser slyngediuretika (4).
Vurdering
Det er etter vår vurdering lite sannsynlig at pasienten er sensibilisert for og/eller har hatt en hypersensitivitetsreaksjon på noen av hjelpestoffene i Burinex tabletter og Diural tabletter. De tre felles hjelpestoffene for de to tablettformuleringene: mikrokrystallinsk cellulose, talkum og magnesiumstearat er svært vanlige i legemidler og finnes også i flere av pasientens øvrige legemidler. Høye doser slyngediuretikum kan gi økt forekomst av doseavhengige bivirkninger, inkludert fotosensibilisering, men det er usikkert om dette er relevant i det aktuelle tilfellet. Det er vanskelig for oss å vurdere pasientens utslett og hva annet det eventuelt kan skyldes. Andre mulige årsaker til pasientens reaksjon bør utredes. For ordens skyld minnes det også om at sevelamer kan påvirke absorpsjonen og effekten av furosemid gitt peroralt.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtaler (SPC). http://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 14. mars 2017).
- Rowe RC, Sheskey PJ et al., editors. Handbook of Pharmaceutical Excipients. http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 14. mars 2017).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 14. mars 2017).
- Heramb L, Hallan S et al. Bruk av diuretika ved nyresykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134(8): 840-4.