Frågedatum: 2017-03-17

RELIS database 2017; id.nr. 6515, RELIS Midt-Norge

Karnitinmangel av pivmecillinam

Fråga: I preparatomtalen til pivmecillinam (Selexid) angis det følgende forsiktighetsregler: "Det foreligger en viss risiko for karnitinmangel ved bruk av pivalinsyreholdige preparater" og "Langvarig behandling (>2 måneder) hos ellers friske vil gi en reduksjon av karnitinlagrene til omtrent 40% av det normale. Dette er nær nivåer hvor mangelsymptomer og bivirkninger kan opptre, og bør derfor unngås". En pasient som bruker 3-4 kurer med pivmecillinam i året har fått målt fritt karnitin = 8 mikromol/L (referanseområde: 12-55) og total karnitin =16 mikromol/L (referanseområde: 21-73). Gir dette indikasjon for tilskudd av karnitin i form av BioCarn som kan søkes om på spesielt godkjenningsfritak?

Svar: Antibiotika inneholdende pivalinsyre kan gi uttalt karnitinmangel, fordi de gir opphav til dannelse av karnitinestre som tapes i urinen. Andre årsaker til sekundær karnitinmangel kan være renalt Fanconi syndrom, underernæring og mange andre tilstander (1, 2). Karnitinmangel kan, i tillegg til å gi uspesifikke symptomer som muskelsvakhet, myalgi, tretthet og slapphet, gi kardiomyopati. Redusert matlyst er i enkelte tilfeller nevnt som ett av flere symptomer ved karnitinmangel etter langvarig bruk av pivalinsyreholdige antibiotika, og må eventuelt følges opp. Underernærte og personer med lav muskelmasse er mest utsatt for karnitinmangel, og pivmecillinam bør derfor brukes med forsiktighet og doseres etter kroppsvekt hos barn og underernærte. Hyppige kurer bør unngås, da dette kan føre til at karnitinlagrene ikke rekker å fylles opp igjen mellom hver kur. Hvor hyppig kurene kan gjentas er noe uklart (2). I følge preparatomtalen for pivmecillinam bør det gå minst én til to måneder mellom hver korttidskur (3). Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten angir at man hos gamle, reduserte pasienter bør unngå mer enn to kurer per år (4).

Selv om serumkonsentrasjonen av karnitin ikke direkte gjenspeiler konsentrasjonen i kritiske vev, vil lav karnitinkonsentrasjon i serum være et uttrykk for karnitinmangel. Ved mistanke om pivmecillinamindusert karnitinmangel bør man, som det er gjort i denne saken, få målt nivået av karnitin i serum. I følge Nasjonal brukerhåndbok i biokjemi vil symptomer på karnitinmangel kunne oppstå når totalkonsentrasjonen av fritt karnitin i serum synker til 10-12 mikromol/L eller lavere (1, 2).

Vi har ikke funnet noen klare anbefalinger i litteraturen om karnitintilskudd ved pivmecillinamindusert karnitinmangel. Slik karnitinmangel vil i de fleste tilfeller reverseres spontant og gradvis ved seponering av pivmecillinam, men dette kan ta flere måneder (5). Det synes å være rasjonelt å vurdere tilskudd hvis påvist symptomgivende karnitinmangel ikke bedrer seg raskt etter seponering, og også hvis hyppig behandling med pivmecillinam ikke kan unngås. Dokumentasjon for slik bruk av karnitintilskudd er imidlertid mangelfull. Karnitinprodukter forekommer både som L-karnitin og L/D-racemat. Det anbefales å benytte rene L-karnitinpreparater da D-karnitin kan konkurrere med L-karnitin og dermed forsterke mangelen (2).

Vi har ikke funnet noen konkrete anbefalinger for dosering av L-karnitin, men studier har vist at ekvimolare mengder karnitin ikke er tilstrekkelig til å eliminere all pivalinsyren, trolig på grunn av nedbrytning av karnitin i mage-/tarmtraktus. Noen kilder viser til at fire til seks ganger molart overskudd av karnitin har fungert bra for å opprettholde karnitinnivået under samtidig bruk av pivalinsyreholdige antibiotika. Dersom det er behov for tilskudd kan man derfor forsøksvis prøve med en karnitindose på 1 gram/dag (tilsvarer et omtrent fire ganger molart overskudd av karnitin ved en pivmecillinamdose på 600 mg/dag). Ved påvist pivmecillinamindusert karnitinmangel vil likevel seponering av antibiotikumet først og fremst være å anbefale (2).

KONKLUSJON
Karnitinmangel vil i de fleste tilfeller reverseres spontant ved seponering av pivmecillinam. Det foreligger ikke mye dokumentasjon på slik behandling i litteraturen, så individuell vurdering og tett oppfølging blir svært viktig ved behandlingsforsøk med karnitintilskudd. Karnitintilskudd, fortrinnsvis L-karnitin, kan vurderes hvis påvist symptomgivende karnitinmangel ikke bedrer seg raskt etter seponering av pivmecillinam, og også hvis hyppig behandling med pivmecillinam ikke kan unngås. L-karnitin 50 mg/kg/dag i fire uker kan forsøkes for å korrigere karnitinmangelen, med påfølgende klinisk vurdering sammen med kontroll av serumkarnitin. Ved manglende effekt kan doser inntil 100 mg/kg/dag forsøkes.

1. Norsk forening for medisinsk biokjemi. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Karnitin. http://brukerhandboken.no/ (Sist oppdatert: 25. september 2014).
2. RELIS database 2015; spm.nr. 5705, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selexid. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. juni 2014).
4. Akselsen PE, Stephan Ore S. Antibiotikabehandling i sykehjem. I: Antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. http://www.antibiotikaiallmennpraksis.no/ (Sist oppdatert: 2. september 2015).
5. Diep QN, Bøhmer T et al. Slow replenishment of carnitine deficiency after cessation of long-term treatment with pivaloyl-containing antibiotics. Pharm World Sci 1993; 15(5): 225-9.