Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Valg av smertestillende og hypnotikum ved graviditet



Fråga: En kvinne i 30-årene med kroniske ryggsmerter bruker en god del smertestillende, og er nå gravid i uke 9 og bekymret for påvirkningen av fosteret fra medikamentene. Polyfarmasi med pregabalin (Lyrica) 150 mg x1 kveld og 1-2 tabletter 75 mg på dagtid, buprenorfin (Norspan) plaster 20 mikrog/t som byttes hver fjerde dag, amitriptylin (Sarotex) 75 mg x1, gabapentin (Neurontin) 600 mg x 5-6 daglig. Hun bruker også esomeprazol som endres til omeprazol da det er førstevalget blant protonpumpehemmere. Av behovsmedikamenter, bruker hun klonidin (Catapresan) ved migrene, naproksen+esomeprazol (Vimovo) som seponeres, og zopiklon 7,5 mg. Hun har også resept på melatonin (Circadin) som ikke er brukt. Generelt anbefales det lavest mulig dose over kortest mulig intervall da en ikke har nok datagrunnlag på de fleste av disse medikamentene for å konkludere om eventuell økt misdannelsesrisiko. Har dere erfaring med kombinasjonen av disse medikamentene? Hva bør være førstevalg av gabapentin, pregabalin og buprenorfin plaster mot smerter? Hva bør være førstevalg av amitriptylin, zopiklon og melatonin mot søvnvansker?

Svar: Smertestillende midler Kroniske, og nevropatiske smerter er vanskelig å behandle og den medikamentelle behandlingen bør tilpasses den enkelte pasient. Slik behandling blir ikke mindre utfordrende når pasienten også er gravid. På den ene side kan man ikke ut fra dagens kunnskap konkludere om langvarig bruk av analgetika under graviditet er helt trygt. På den andre side er underbehandling av alvorlig kroniske smerter assosiert med hypertensjon, angst og depresjon, noe som også er uheldig med tanke på svangerskapsforløpet. Man må derfor i hvert enkelt tilfelle vurdere hva som er den beste behandlingen. Ikke-farmakologiske tiltak som kan redusere behovet for høye doser analgetika bør også vurderes (1, 2).

Gabapentin
I utgangspunktet er ikke gabapentin anbefalt mot nevropatiske smerter hos gravide eller kvinner som planlegger å bli gravide, grunnet svært lite data på bruk i svangerskapet. Dataene som fins om gabapentin til gravide dreier seg i hovedsak om bruk ved epilepsi, men noen kasuistikker beskriver bruk i behandling av nevropatiske smerte. Studier som har sett på forekomst av medfødte misdannelser, spontanabort eller fosterdød etter bruk av gabapentin i graviditeten har foreløpig ikke vist en økt risiko for disse utfallene. Dataene er likevel for begrenset til å kunne utelukke en sammenheng. Nevrologisk svekkelse og abstinenssymptomer etter fødsel har vært rapportert hos barn, men oppfølgingsstudier over tid mangler, og per i dag kan det ikke konkluderes med hvorvidt det er en risiko eller ikke ved bruk av gabapentin i graviditeten (3, 4).

Pregabalin
I utgangspunktet er heller ikke pregabalin anbefalt mot nevropatiske smerter hos gravide eller kvinner som planlegger å bli gravide, grunnet svært lite data på bruk i svangerskapet (5). En europeisk prospektiv kohortstudie fant en odds ratio på 3,0 (95% konfidensintervall 1,2-7,9) for større misdannelser hos barn av mødre eksponert for pregabalin i første trimester (n=164) enn i kontrollgruppen (6). Studien har flere usikkerhetsmomenter, blant annet det lave antallet eksponerte og at 13% i pregabalingruppen også ble behandlet med et annet antiepileptikum (7). En amerikansk retrospektiv kohortstudie fant en relativ risiko på 1,80 (95% konfidensintervall 1,26-2,58) for større misdannelser hos barn av mødre eksponert for pregabalin i første trimester (n=477) enn i kontrollgruppen. Etter justering for konfunderende variable var forskjellen ikke lenger signifikant, men forfatterne oppsummerer at man ikke kan utelukker tertogenisitet for pregabalin på bakgrunn av dette (8).

Buprenorfin
I det svenske Medicinska födelseregistret finnes det 285 barn hvor mødrene har oppgitt bruk av buprenorfin under svangerskapet. Blant deres barn hadde ti en eller annen misdannelse (fire forventet). Det er imidlertid usikkert om noen av disse barna har vært utsatt for andre lege- eller rusmidler i tillegg (9). Generelt er det ikke dokumentert økt risiko for misdannelser ved behandling av opioider tidlig i svangerskapet. Ved lengre tids behandling med opioider under svangerskapet er det vanlig med abstinenssymptomer hos de nyfødte. Ved slik behandling bør aktuell fødselsavdelingen være informert om mors medisinbruk slik at eventuelle symptomer hos barnet kan oppdages raskt og behandles (9-11).

Sovemidler Alle gravide med søvnproblemer bør læres opp i søvnhygiene og eventuelle aktuelle endringer i livsstil bør gjennomføres. Som utgangspunkt skal søvnvansker hos gravide behandles tilsvarende som hos andre voksne. Det betyr blant annet en generell restriktiv holdning til bruk av sovemedisiner, der legemidlene forskrives på sikker indikasjon og kun i en kort periode (under to til tre uker). Selv om medikamentell søvnbehandling kommer i annen rekke etter ikke-medikamentell behandling, vil det finnes situasjoner der gravide vil ha behov for sovemedisiner. Det finnes ikke noe direkte førstevalg blant de ulike sovemedisinene når pasienten er gravid. Valg mellom ulike sovemedisiner til gravide bør gjøres på individuell basis. Valget vil være avhengig av hvordan søvnproblemene hos den gravide arter seg (innsovningsvansker, dårlig søvnkvalitet, avbrutt søvn og/eller for tidlig oppvåkning) og bakgrunnen for søvnproblemene. Sovemedisiner gjør ingenting med årsaken til søvnproblemene. Det er derfor viktig med adekvat behandling av underliggende sykdom (12).

Hos gravide kvinner med alvorlige søvnproblemer er det sederende antihistaminer, som prometazin, som ofte anbefales som førstevalg. Dette er legemidler som i utgangspunktet ikke har søvnproblemer eller søvninduksjon som godkjent behandlingsindikasjon, men som man har lang erfaring med til bruk hos gravide. Dersom disse legemidlene skal brukes i svangerskapet, bør man tilstrebe lavest mulig dose og kortest mulig behandlingstid. Man bør også velge legemidler med kortest mulig virketid for å unngå hangovereffekt på morgenen, noe som kan være et problem med prometazin (12, 13).

Amitriptylin
Amitriptylin er et trisyklisk antidepressivum som i noen tilfeller brukes mot kroniske smerter. Amitriptylin er ikke et hypnotikum og har ikke søvnvansker som godkjent indikasjon. Det har tidligere vært reist mistanke om at trisykliske antidepressiva kan gi noe økt risiko for misdannelser, men ut fra nåværende kunnskap er det ikke grunn til å anta at dette er tilfellet. I det svenske Medicinska födelseregistret finnes det 629 barn hvor mødrene har oppgitt bruk av zopiklon under svangerskapet. Blant deres barn hadde 14 en eller annen misdannelse (13 forventet). Imidlertid var 57 barn for tidlig født (39 forventet) og 16 (9 forventet) hadde lav Apgarskår fem minutter etter fødsel. Amitriptylin bør brukes med forsiktighet i første trimester. Bruk av antidepressiva i siste trimester kan også medføre noe økt risiko for neonatale symptomer, selv om disse vil være forbigående. Risikoen for neonatal påvirkning må forventes å være avhengig av mors dose (14, 15).

Zopiklon
Det er relativt begrenset med dokumentasjon for bruk av zopiklon under graviditet, men tilgjengelige data har ikke vist en økt risiko for misdannelser. Enkelte studier har funnet en sammenheng mellom bruk av benzodiazepinlignende sovemedisiner hos mor og prematur fødsel, lav fødselsvekt og/eller at fosteret er lite i forhold til svangerskapets lengde. Datagrunnlaget er imidlertid begrenset, og det kan ikke utelukkes at effektene skyldes konfunderende faktorer (12). I det svenske Medicinska födelseregistret finnes det 1144 barn hvor mødrene har oppgitt bruk av zopiklon under svangerskapet. Blant deres barn hadde 22 en eller annen misdannelse (23 forventet). Vi vet foreløpig lite om eventuelle langtidseffekter av zopiklon på barnet etter eksponering under svangerskapet (16).

Melatonin
Melatonin er en endogen substans som finnes i kroppen naturlig, men i lavere konsentrasjoner enn etter inntak av 2-3 mg som vanligvis benyttes for søvninduksjon. Ulike standardverk er generelt tilbakeholdne med å anbefale bruk av melatonin til gravide. Dette skyldes først og fremst at det ikke finnes studier hvor sikkerheten ved bruk av eksogent melatonin hos mennesker er undersøkt eller kunnskapen er mangelfull. Melatonin selges reseptfritt i flere land, slik at det er sannsynlig at substansen har blitt brukt av mange gravide, men dette er ikke systematisk undersøkt (13).

Migrene Ikke-farmakologiske metoder er alltid førstevalg mot migrene, inkludert for gravide, og bør også være en del av behandlingen der det er nødvendig med bruk av legemidler. Paracetamol er førstevalg blant legemidler til akutt behandling av migrene gjennom hele graviditeten. Dersom dette ikke er tilstrekkelig kan sporadisk bruk av sumatriptan vurderes. NSAIDs kan brukes under noen omstendigheter, men frarådes generelt under første og tredje trimester (17).

Klonidin
Klonidin er profylaktisk migrenebehandling og ikke egnet til behovsbehandling av akutte migreneanfall. Profylaktisk behandling mot migrene anbefales vanligvis seponert under graviditeten og bør forbeholdes de mest alvorlige tilfellene (17). Det foreligger ikke kjente teratogene effekter av klonidin (18), men eliminasjonen av klonidin foregår raskere hos gravide enn ikke-gravide. Dette kan kreve høyere eller hyppigere dosering av klonidin under graviditet (19). Amitriptylin interagerer også med klonidin, via en ukjent mekanisme, noe som kan resultere i manglende effekt av klonidin (20, 21).

Generelt Generelt bør det tilstrebes minst mulig bruk av legemidler, og ved behandling med legemidler bør det velges monoterapi og bruk av laveste effektive doser ved graviditet. Dette trenger ikke være til hinder for at pasienter får nødvendig behandling. Pasienten får maksimale anbefalte doser av flere av de smertestillende legemidlene hun behandles med, noe som indikerer at de ikke har tilfredsstillende effekt på hennes tilstand. Flere av pasientens legemidler bør ikke avsluttes brått, men trappes ned over noe tid. Dette medfører at fosteret vil være eksponert for legemidlene under hele perioden hvor den aktive organdifferensieringen foregår, i 3.-11. fosteruke. Skade i denne fasen kan føre til strukturelle misdannelser (22).

KONKLUSJON
Det foreligger ikke tilstrekkelige data til at gabapentin eller pregabalin kan vurderes som trygge under graviditet. Blant pasientens smertestillende legemidler er buprenorfin/opioider sannsynligvis å foretrekke under svangerskap, men kroniske ryggsmerter er en vanskelig tilstand å behandle og den medikamentelle behandlingen bør tilpasses den enkelte pasient. Ved lengre tids behandling med opioider under svangerskapet er det vanlig med abstinenssymptomer hos de nyfødte.

Amitriptylin er ikke et hypnotikum, men brukes trolig som ledd i pasientens smertebehandling. Dersom amitriptylin har sikker effekt på pasientens smerter kan man vurdere å beholde dette og dermed utnytte den sederende effekten. Hos gravide kvinner med alvorlige søvnproblemer anbefales ofte sederende antihistaminer (for eksempel prometazin) som førstevalg, ikke zopiklon eller melatonin. Dersom søvnproblemene krever medikamentell behandling, bør man tilstrebe lavest mulig dose og kortest mulig behandlingstid.

Klonidin er ikke egnet som behovsmedikasjon ved migreneanfall og anbefales derfor seponert under svangerskapet, selv om det ikke har kjente fosterskadelige effekter. Både graviditeten og samtidig behandling med amitriptylin kan redusere effekten av klonidin.

Det er etter vår vurdering grunn til å gjøre en ny, grundig vurdering av alle legemidlene basert på hva man vet har effekt hos pasienten og det faktum at hun nå er gravid.

Referenser:
  1. Slapø GD, Schjøtt J. Medikamentell behandling av nevropatisk smerte. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133(9): 971-3.
  2. RELIS database 2014; spm.nr. 3525, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  3. RELIS database 2017; spm.nr. 11457, RELIS Vest. (www.relis.no)
  4. UK teratology information service (UKTIS). Gabapentin in pregnancy (Publisert: november 2014). https://www.toxbase.org/
  5. UK teratology information service (UKTIS). Pregabalin in pregnancy (Publisert: Juni 2016). https://www.toxbase.org/
  6. Winterfeld U, Merlob P et al. Pregnancy outcome following maternal exposure to pregabalin may call for concern. Neurology 2016; 86(24): 2251-7.
  7. Jutzeler CR, Cragg JJ et al. Journal Club: Pregnancy outcome following maternal exposure to pregabalin may call for concern. Neurology 2017; 88(1): e5-e7.
  8. Patorno E, Bateman BT et al. Pregabalin use early in pregnancy and the risk of major congenital malformations. Neurology 2017.Epub ahead of print.
  9. UK teratology information service (UKTIS). Buprenorphine in pregnancy (Publisert: April 2012). https://www.toxbase.org/
  10. Källén K, Wide K. Läkemedel och fosterpåverkan. Buprenorfin. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: 10. november 2016).
  11. RELIS database 2011; spm.nr. 2699, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  12. Havnen GC, Lindland HT et al. Valg av sovemedisiner til gravide. Utposten 2015; 123(5): 42-4.
  13. RELIS database 2016; spm.nr. 6268, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  14. RELIS database 2014; spm.nr. 5083, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  15. Källén K, Wide K. Läkemedel och fosterpåverkan. Amitriptylin. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: 22. november 2016).
  16. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Zopiklon. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: 6. august 2016).
  17. Amundsen S, Nordeng H et al. Pharmacological treatment of migraine during pregnancy and breastfeeding.Nat Rev Neurol 2015; 11(4): 209-19.
  18. Schaefer C, Peters P et al., editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 203.
  19. Buchanan ML, Easterling TR et al. Clonidine pharmacokinetics in pregnancy. Drug Metab Dispos 2009; 37(4): 702-5.
  20. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 16. mai 2017).
  21. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 16. mai 2017).
  22. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Graviditet og legemidler. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 11. desember 2015).