Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ulik effekt av vitamin B12-injeksjoner



Fråga: En kvinnelig pasient i 30-årene er operert med gastrisk bypass for noen år siden og reoperert to ganger i etterkant. Den første tiden etter gastrisk bypass ble hun behandlet med cyanokobalamin (Betolvex) hver tredje måned med god effekt allerede de første dagene etter injeksjonen ble satt. Hun merket noe symptomer (trøtt, slapp) et par uker før neste dose skulle bli satt. Da Betolvex ble avregistrert i 2014 ble det byttet til hydroksokobalamin (Vitamin B12 Depot). Pasienten opplevde da at effekten tapte seg mye raskere, og "boosten" de første dagene uteble. Hun får nå injisert hydroksokobalamin hver tredje uke, men angir å merke symptomer allerede etter to uker. Pasienten sier hun har hørt at flere andre har erfart denne forskjellen i effekt mellom injeksjonspreparatene. Hun kjenner til at det nå er kommet et alternativ i tablettform, og vil snakke med lege om dette kan være et alternativ for henne. Har RELIS en forklaring på den store forskjellen i effekt pasienten opplever med injeksjonspreparatene?

Svar: Det vil i utgangspunktet være naturlig å følge angitt dosering i godkjent norsk preparatomtale (SPC) for vitamin B12-preparater, men forskrivende lege kan velge å avvike fra dette. Vitamin B12 har lav akutt toksisitet både peroralt og parenteralt og det forventes ingen eller kun milde symptomer ved eventuell overdosering (1).

Depotinjeksjoner
Biotilgjengeligheten av cyanokobalamin er opptil 100% ved subkutan/intramuskulær tilførsel. Preparatet metaboliseres i leveren til aktive metabolitter og akkumuleres. Det er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Etter injeksjon er en stor del utskilt i urin etter 24 timer. Plasmahalveringstid: 5-10 timer. Omtrent 15% av en dose på 1 mg holdes tilbake i kroppen, og varer i omtrent en måned.

Biotilgjengeligheten av hydroksykobalamin er opptil 100% ved subkutan/intramuskulær tilførsel. Preparatet bindes til transportproteiner i noe høyere grad enn cyanokobalamin. Akkumuleres i leveren som aktive metabolitter og er gjenstand for enterohepatisk sirkulasjon. Absorbert mengde som overstiger proteinbindingskapasiteten (omtrent 30%), utskilles umetabolisert via nyrene i løpet av 48 timer etter en enkel intramuskulær injeksjon av 1 mg hydroksokobalamin.

Det synes å spille liten rolle i hvilken form vitamin B12 tilføres, men hvis det gis intramuskulære injeksjoner med lange intervaller, vil pasienten ha størst nytte av depotpreparater, slik at organismen får tid til å omsette og lagre mest mulig av vitaminet. Hydroksokobalamin retineres bedre enn cyanokobalamin, idet det i høyere grad bindes til haptokorrin som er et bindingsprotein og nødvendig for å overføre vitamin B12 til cellene (2, 3). Vitamin B12 Depot er et gammelt produkt (fra 1960-tallet) og det har derfor er begrenset klinisk dokumentasjon fra studier. Vi har ikke funnet direkte sammenlignende studier av produktene Betolvex og Vitamin B12 Depot.

Gastrisk bypass
Generelt er legemidler som i utgangspunktet absorberes dårlig, legemidler med høy fettløselighet og legemidler som gjennomgår enterohepatisk resirkulering mest utsatt for redusert absorpsjon etter fedmekirurgi. De data man har indikerer likevel at dette kan variere betydelig mellom ulike legemidler og for individuelle pasienter. Dosejusteringer kan derfor være nødvendig (4).

Legemidler som har stor grad av enterohepatisk resirkulasjon vil påvirkes av Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) og biliopankreatisk avledning med duodenal omkopling (BPD-DS) ettersom disse inngrepene kobler tarmen utenom store deler av den proksimale tarmen og gallen vil skilles ut til mer distale deler. Ved sleeve gastrektomi hvor mageinnholdet passerer gjennom hele tarmen vil ikke enterohepatisk resirkulasjon påvirkes. Dette medfører altså at de ulike operasjonsmetodene kan påvirke farmakokinetikken av legemidler i ulik grad, og til og med motsatt (4). Vitamin B12-injeksjonene er ikke avhengige av absorpsjon fra tarmen etter injeksjon, men depoteffekten (varigheten) kan påvirkes av redusert enterohepatisk sirkulasjon.

Cyanokobalamin tabletter
Cyanokobalamin (Behepan) er også markedsført som tabletter siden februar 2017 i Norge (5). Hvorvidt cyanokobalamin tabletter preparatet er et alternativ for pasienten vil kunne være avhengig av hvilken type fedmekirurgi pasienten har hatt. RYGB er den vanligste fedmekirurgiske prosedyren også i Norge, noe som kan redusere absorpsjonen av peroral cyanokobalaminbehandling (4). Ved peroral tilførsel av rent vitamin B12 skjer absorpsjon via passiv diffusjon uten binding til intrinsisk faktor (IF). Dette opptaket skjer direkte proporsjonalt med dosen som gis, og har blitt estimert til 1% av denne (1).

Injeksjonsbehandling er foretrukket behandling når det foreligger nevropati. Vanligvis anbefales injeksjoner for å behandle vitamin B12-mangel, men det finnes dokumentasjon på at perorale tilskudd på 1-2 mg daglig er like effektivt som injeksjoner. Det viktigste ved behandling med vitamin B12-preparatert er uansett å følge med på vitamin B12 i plasma, og eventuelt hemoglobin (Hb) hvis det er anemi som er utgangspunktet for behandlingen. Foruten dette bør også symptomene hos pasienten også følges av behandlende lege (1, 2, 6, 7).

KONKLUSJON
Det er ingen åpenbar årsak til hvorfor pasienten opplever redusert effekt av hydroksokobalamin injeksjon sammenlignet med cyanokobalamin injeksjon. Pasientens dosering bør justeres basert på målinger av vitamin B12 i plasma og pasientens symptomer. Vitamin B12 har lav akutt toksisitet både peroralt og parenteralt og det forventes ingen eller kun milde symptomer ved eventuell overdosering. Dette gjelder uavhengig av om pasienten får depotinjeksjon eller tabletter med vitamin B12. Andre årsaker til pasientens symptomer bør også vurderes.

Referenser:
  1. RELIS database 2014; spm.nr. 4987, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Cyanokobalamin, hydroksokobalamin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. mai 2017).
  3. Borochovitz D, Stevens K et al. Body retention of a depot preparation of cyanocobalamin compared with hydroxycobalamin. S Afr Med J 1970; 44(18): 532-3.
  4. Roland PDH, Vorren S. Fedmekirurgi og legemidler generelt samt NSAIDs spesielt. Nor Farmaceut Tidsskr 2016; 124(2): 31-2.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Behepan. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. februar 2017).
  6. RELIS database 2013; spm.nr. 4570, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. RELIS database 2017; spm.nr. 6526, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)