Frågedatum: 2017-07-03

RELIS database 2017; id.nr. 6650, RELIS Midt-Norge

Behandling av kronisk urtikaria hos gravid

Fråga: Svært adipøs kvinne gravid i andre trimester, med uttalt behandlingsrefraktær kronisk spontan urtikaria med mulig fysikalsk komponent. Ved tidligere svangerskap har hun benyttet antihistaminer i firedoblet dose og noen injeksjoner omalizumab (Xolair). Mulig effekt av omalizumab gitt 300 mg hver fjerde uke fra et par måneder før dette svangerskapet.

Pasienten har benyttet prednisolon nærmest kontinuerlig mot urtikaria i flere år, varierende doser tidvis ned til 5 mg. Hun benyttet 50 mg prednisolon i første del av svangerskapet, trappet ned til 40 mg nylig og har vedvarende urtikaria nattestid. Planlagt nedtrapping av prednisolon med 5 mg hver femte dag til 5-7,5 mg prednisolon daglig. Hun har i dette svangerskapet tatt feksofenadin ved behov, men fra svangerskapsuke 17 tatt feksofenadin 360 mg og cetirizin 20 mg per døgn, begge fordelt på to doser.

Behandlingsplanen framover er firedobbel dose antihistaminer, 5-7,5 mg prednisolon daglig og injeksjoner med omalizumab dersom det er forenlig med graviditet. Montelukast (Singulair) er også et behandlingsalternativ. Er det bedre å bruke én type antihistamin i stedet for to? Ønskelig med råd om hva som er forenlig med bruk i graviditet.

Svar: Feksofenadin og cetirizin
RELIS har tidligere utredet behandling av urtikaria i svangerskapet og konkluderer i den nyeste utredningen med følgende: Andregenerasjons antihistamin er førstevalget mot urtikaria, også til gravide. Feksofenadin er regnet som trygt å bruke for gravide, men siden det finnes mer data på bruk av cetirizin og loratadin i svangerskapet er disse førstevalgene. Dersom man ikke kommer i mål med behandling i normal dosering, kan man i tråd med de europeiske retningslinjene for urtikaria, også hos gravide, øke dosen inntil fire ganger vanlig dose. Vi har ikke funnet studier på sikkerheten ved behandling med høye doser antihistamin hos gravide, men vil likevel etter en samlet vurdering tilråde dette før en går til neste trinn i behandlingen (1, 2).

Det er ingen holdepunkter for at antihistaminer er skadelige for fosteret (3-8). Feksofenadin 180 mg én gang daglig anbefales som dose ved symptomlindring ved kronisk idiopatisk urtikaria hos voksne og barn over 12 år, ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) (9). Den aktuelle pasienten har fått forskrevet dobbel dose feksofenadin, 360 mg per døgn. Ved bruk av cetirizin anbefaler preparatomtalen 10 mg én gang daglig (10), og aktuell pasient har fått forskrevet dobbel dose. Gradvis doseøkning til opptil fire ganger normaldosering ved kronisk urtikaria anbefales i både norske og utenlandske kilder og retningslinjer. Det finnes begrenset dokumentasjon på sikkerhet og effekt av slik doseøkning (11-13). En systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse fra 2016 fant at økte doser antihistaminer hjalp mot kløe, men ikke mot selve utslettet ved urtikaria (14).

Feksofenadin i kombinasjon med cetirizin
Det har ingen veldokumentert hensikt å dele behandlingen opp ved bruk av to legemidler med samme virkningsmekanisme. Det vil uansett medføre økt totaldose antihistamin, og vil ikke redusere risikoen for bivirkninger.

Glukokortiokoid (Prednisolon)
Systemiske kortikosteroider kan prøves i form av korte kurer med ved forverring av kronisk urtikaria, i følge internasjonale retningslinjer (13). Systemisk bruk av moderate doser glukokortikoid kan gi lett veksthemming hos fosteret. En potensiell risiko for fosterskadelige effekter er tilstede, men det er ikke dokumentert fosterskade hos mennesker. Binyrebarksuppresjon hos det nyfødte barnet er rapportert ved bruk av høye doser av potente glukokortikoider mot slutten av svangerskapet. Det kan gi barnet en forbigående binyrebarkinsuffisiens etter fødselen, men det synes å være en ufarlig effekt. Andre effekter som har vært assosiert med langtidsbehandling av gravide med systemisk kortikosteroid er redusert placentavekt og fødselsvekt (2, 3, 6, 7).

Blant barna registrert i det svenske medisinske fødselsregisteret som ble født etter at mor hadde brukt systemiske kortikosteroider, var 10,4% for tidlig født (mot 6,2% forventet) og 7,0% hadde lav fødselsvekt (mot 4,4% forventet). Det er klart forhøyede frekvenser. Det er usikkert om dette skyldtes legemiddelbruk eller underliggende grunnsykdom. De største studiene av kortikosteroider og graviditet er populasjonsstudier som er lite presise når det gjelder blant annet dosering, tidspunkt i svangerskapet, indikasjon/underliggende sykdom og annen legemiddelbruk. Kvinnene er inndelt i grupper som prednisolon ja/nei og eksponering i 1., 2., eller 3. trimester, uavhengig av dose og behandlingens varighet. Det gjør det vanskelig å si om eventuell risiko er knyttet til steroidet eller til andre forhold. Man kan heller ikke dokumentere noen sammenheng mellom dosestørrelse og risiko. Dermed kan man ikke si med sikkerhet hvor stor dose som kan brukes uten risiko. Gravide som har sykdom som er avhengig av glukokortikoider må fortsette behandlingen. Urtikaria hos gravide bør behandles med laveste effektive dose av medikamenter, og antihistaminer angis som førstevalgsmiddel. Systemiske kortikosteroider kan brukes under graviditet, men bare i lavest mulig dose og kortest mulig tid (2, 3, 6, 15, 16).

Prednisolon kan se ut til å medføre en liten, men økt risiko for leppe-/ganespalte. Graviditetens uke åtte til elleve er den mest kritiske perioden for leppe-/ganespalte, og etter første trimester opphører risikoen. Dersom kvinnen har benyttet seg av prednisolon i doser på 10-15 mg prednisolon daglig tidlig i graviditeten er risikoen angitt som særdeles liten (2, 4-7).

Den aktuelle pasienten bør, etter nedtrapping, benytte den planlagte prednisolondosen på 5-7,5 mg i så kort tid som mulig, avhengig av resultatet av grundige nytte/risiko-vurderinger underveis.

Omalizumab (Xolair)
Erfaring med bruk av omalizumab hos gravide mangler (3, 6). Kasuistikker og retrospektive observasjonsstudier indikerer effekt mot kronisk induserbar urtikaria (17). Omalizumab angis å krysse placenta. Dette er ikke direkte undersøkt, men skyldes kunnskap om at IgG passerer placenta. Sammenholdt med medikamentets lange halveringstid (20-26 dager) skulle det derfor tilsi at embryo og foster vil bli eksponert. Ifølge preparatomtalen er anbefalt dose omalizumab 300 mg, gitt som subkutan injeksjon hver fjerde uke ved kronisk spontan urtikaria, slik den aktuelle pasienten tidligere har fått (18).

Publiserte kliniske data fra bruk av omalizumab i svangerskapet er ikke tilgjengelig. Basert på begrensede data fra dyreforsøk er det imidlertid ikke funnet holdepunkter for maternal toksisitet, embryotoksisitet eller teratogenisitet, eller negativ effekt på føtal eller neonatal vekst. Andre immunoglobuliner brukt til gravide har heller ikke vist slike effekter. Det angis derfor at risiko for skade på embryo eller foster er lav, og at graviditet ikke alene er tilstrekkelig grunn til å avstå fra behandling med omalizumab dersom det foreligger klar indikasjon på alvorlig og vedvarende plager hos den gravide, og nytte av slik behandling (5). Om mulig bør eksponering under graviditet unngås, bruk av omalizumab frarådes med mindre konvensjonell behandling svikter, ifølge andre kilder (4, 6).

Foreløpige resultat av en prospektiv post-marketing observasjonsstudie (EXPECT) som ble presentert i 2015 viste ingen sikker overhyppighet for alvorlige misdannelser, lav fødselsvekt, liten for gestasjonsalder, spontanabort, for tidlig fødsel eller dødfødsler. Her var 191 kvinner inkludert, hvorav 82% ble eksponert for omalizumab under alle tre trimester, og de foreløpige resultatene representerte 156 svangerskap (19).

RELIS har nylig utredet bruk av omalizumab i graviditet ved kraftig kuldeutløst urtikaria. Godkjent indikasjonen for omalizumab har inntil nylig vært begrenset til behandling av alvorlig astma. Nytte-risikovurderingene som så langt er gjort, legger derfor til grunn at dårlig kontrollert astma i seg utgjør en risiko for foster og svangerskap. Ved andre indikasjoner, som ved kronisk spontan urtikaria, kan nytten ved å behandle med omalizumab komme til å vurderes annerledes (20). Hos den aktuelle pasienten bør behandling med førstevalget evalueres grundig, og graden av effekt av tidligere behandling med omalizumab holdes opp mot den potensielle risiko for fosteret som eksponeres.

Montelukast (Singulair)
Montelukast er den best studerte leukotrienreseptorantagonisten på markedet, men erfaring med bruk av montelukast hos gravide er begrenset (3, 6). Det bør bare brukes i svangerskapet ved klar indikasjon og behandlingssvikt av foretrukne midler (4). Montelukast har ikke kronisk urtikaria som indikasjon og effekten er usikker. Det er ikke kjent om montelukast passerer placenta (5). RELIS har nylig utredet montelukast ved bruk i graviditet mot astma, og angir at tilgjengelig informasjon ikke tyder på at montelukast øker risikoen for fosterskader (21). Et antatt tilfeldig funn av flere hjertefeil enn forventet i det svenske medisinske fødselsregisteret bør følges opp, og bruk av montelukast i graviditet ved andre indikasjoner enn alvorlig astma bør om mulig unngås (6). En grundig nytte/risiko-vurdering bør gjøres før bruk ved graviditet (7).

KONKLUSJON
Førstevalget mot urtikaria for gravide er andregenerasjons antihistamin. Feksofenadin anses som trygt å brukes av gravide, men cetirizin og loratadin er førstevalgene på grunn av mer erfaring med og dokumentasjon på bruk av disse. Ved manglende effekt av normal dosering, kan dosen økes inntil fire ganger vanlig dose, også for gravide. Den aktuelle pasienten er allerede i andre trimester. Prednisolon har i større grad enn antihistaminer kjente, potensielle negative effekter på den videre fosterutviklingen, som for tidlig fødsel, lav fødselvekt og binyrebarksvikt. Enkelte pasienter vil kunne foretrekke en lav dose prednisolon fremfor høye doser antihistaminer, spesielt dersom effekten av sistnevnte er suboptimal. Systemiske kortikosteroider kan brukes under graviditet, men bare i lavest mulig dose og kortest mulig tid. Erfaring med bruk hos gravide mangler for omalizumab, og erfaring med bruk av montelukast hos gravide er begrenset. Grundige nytte/risiko-vurderinger bør gjøres før eventuell bruk.

1. RELIS database 2017; spm.nr. 11663, RELIS Vest. (www.relis.no)
2. RELIS database 2015; spm.nr. 5508, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G7 Graviditet og legemidler. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert 11. desember 2015).
4. Schaefer C, Peters P et al., editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 59-61, 423-6, 70, 69.
5. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2015; 10th ed.: 238-9, 543-4, 937-8, 1019-20, 1146-8.
6. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Läkemedel och amning. Cetirizine, fexofenadine, prednisolon, omalizumab, montelukast. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-amning/ (Publisert: Februar-april 2016).
7. UK teratology information service (UKTIS). Use of cetirizine, fexofenadine, systemic corticosteroids, montelukast in pregnancy (Publisert: September 2014-desember 2016). https://www.toxbase.org/
8. Tjønn-Lindland H, Heitmann K. Pollenallergi hos gravide og ammende – hva er trygg behandling? http://www.relis.no (Publisert: 7. april 2017).
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Telfast. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10. februar 2014).
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cetirizin Mylan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 20. mars 2017).
11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T16.8.9.1 Urtikaria. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert:28, april 2017).
12. Khan DA. Chronic urticaria: Standard management and patient education. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. april 2017).
13. Maurer M, Magerl M et al. Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges 2013; 11(10): 971-7; quiz 978.
14. Guillén-Aguinaga S, Jáuregui Presa et al. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2016; 175(6): 1153-1165.
15. Ferrer M, Bartra J et al. Management of urticaria: not too complicated, not too simple. Clin Exp Allergy 2015; 45(4): 731-43.
16. RELIS database 2011; spm.nr. 3854, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
17. RELIS database 2016; spm.nr. 11130, RELIS Vest. (www.relis.no)
18. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xolair. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: Februar 2014).
19. Namazy J, Cabana MD et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(2): 407-12.
20. RELIS database 2017; spm.nr. 11447, RELIS Vest. (www.relis.no)
21. RELIS database 2017; spm.nr. 8409, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)