Frågedatum: 2017-07-05

RELIS database 2017; id.nr. 6660, RELIS Midt-Norge

Antitrombotisk trippelbehandling og blødningsfare

Fråga: En pasient kommer inn med blødning. Han er for en måned siden stentet og derfor satt på dobbel platehemming med klopidogrel (Plavix) og acetylsalisylsyre (ASA) i tre måneder. Han bruker rivaroksaban (Xarelto) 20 mg daglig fra før mot atrieflimmer. Satt på profylakse med pantoprazol (Somac) 40 mg daglig. Under innleggelse nå er rivaroksaban nullet på grunn av blødning og pasienten har fått bolus pantoprazoldose, men er i dag tilbake på peroral behandling med 40 mg daglig. Spørsmål 1: Vil det være gunstig med dosering av pantoprazol 40 mg *2 under behandling av dobbel platehemming? Finnes dokumentasjon på dosering av protonpumpehemmer (PPI) ved trippelbehandling antikoagulantia? Spørsmål 2: Pasienten har per dags dato ingen beskyttelse mot atrieflimmer. Vil det være gunstig å bytte til warfarin (Marevan) for å kontrollere INR med tanke på blødningsfare? Rivaroksaban er redusert til 15 mg daglig fram til klopidogrel skal seponeres, men er dette nok med tanke på blødningsfare?

Svar: Opp mot 10% av pasientene som gjennomgår perkutant koronar intervensjon (PCI) har i tillegg atrieflimmer (AF). De fleste av disse pasienten har klar indikasjon for antikoagulasjon for å forhindre slag i tillegg til deres behov for blodplatehemmende behandling. Uheldigvis forhindrer ikke blodplatehemmende behandling slag hos pasienter med AF, og antikoagulantia ser ikke ut til å forhindre stenttrombose i pasienter som gjennomgår PCI. Dette fører til at man må kombinere blodplatehemming med antikoagulasjon for å forhindre stenttrombose, hjerteinfarkt og slag hos pasienter med AF som gjennomgår PCI (1-3).

Pantoprazol
Dosering av pantoprazol må justeres individuelt ut fra klinisk respons og pasientens behov. Vanlig dosering ved behandling av ventrikkel- eller duodenalsår er 40 mg daglig, men dosen kan i enkelte tilfeller dobles, særlig ved uteblitt respons (4).

Antitrombotisk trippelbehandling
Optimal antitrombotisk behandling av pasienter med AF som gjennomgår PCI er ikke kjent. Det er likevel konsensus om at pasienter med AF bør behandles med antikoagulasjon både under og etter stenting. Generelt er en kort periode med antikoagulasjon og dobbel blodplatehemming (ASA + klopidogrel) anbefalt, fulgt av en periode med antikoagulasjon og kun én platehemmer. Når et direktevirkende antikoagulasjonsmiddel (DOAK) benyttes bør den laveste effketive dosen for forebygging av slag ved AF vurderes. Det er likevel ikke anbefalt å redusere dosen antikoagulasjon under de dosene som er testet i fase III-studier (5, 6).

I en studie (WOEST) hvor man sammenlignet dobbel terapi (antikoagulasjon pluss klopidogrel) med trippel behandling (antikoagulasjon, klopidogrel og ASA) hos pasienter som gjennomgikk PCI fant man færre blødninger i armen med dobbel behandling enn i armen med trippel behandling. Man fant ingen forskjell i antall hjerteinfarkt, slag, revaskularisering eller stenttrombose mellom de to armene. Studien var imidlertid for liten til å kunne evaluere effekten av type behandling på iskemiske utfall (1).

En annen nyere studie (PIONEER AF_PCI, sponset av blant annet Bayer Pharmaceuticals) sammenlignet effekten av tre ulike antitrombotiske regimer på blødninger blant 2124 pasienter med AF som gjennomgikk PCI. Dobbel antitrombotisk behandling med 15 mg rivaroksaban og og en P2Y12 hemmer førte til signifikant reduksjon i insidens av blødninger sammenlignet med standard trippelbehandling med ASA, P2Y12 hemmer og warfarin. Det var ingen forskjell i antall kardiovaskulære hendelser mellom de to gruppene. Heller ikke denne studien hadde nok styrke til å undersøke kardiovaskulære endepunkt. En annen begrensning ved studien var at ingen av armene inneholdt doser av rivaroksaban som er godkjent til forebyggende behandling av slag hos pasienter med AF (1, 7, 8).

De nyeste retningslinjene fra European Society of Cardiology anbefaler initial trippelterapi bestående av et antikoagulasjonsmiddel, ASA og klopidogrel for en relativt kort periode. Varigheten på trippelbehandlingen må bestemmes ved å balansere risikoen for blødningen og tilbakevennende akutt koronarsyndrom. Etter perioden med trippel antitrombotisk behandling, bør den resterende perioden inntil 12 måneder følges opp med dobbel antitrombotisk behandling med et antikoagulasjonsmiddel og enten ASA eller klopidogrel før man setter pasienten på antikoagulasjon monoterapi. Retningslinjene gir ingen føringer på om antikoagulasjonen bør være warfarin eller DOAK, når det er snakk om ikke-valvulær AF (5). Norske retningslinjer foreslår DOAK fremfor warfarin ved behandling av AF, med mindre pasienten er etablert på warfarin eller har spesiell indikasjon for warfarin. Dette på tross av at det ikke er funnet noen sikker forskjell på død, hjerneslag, eller hjerteinfarkt med unntak av dabigatran som økte risikoen sammenlignet med warfarin. Når det gjelder større blødninger er det overordnet heller ingen sikker forskjell, men det er sett halvering av antall hjerneblødninger ved bruk av DOAK (9).

Ved behandling av AF med akutt koronarsykdom med eller uten innsetting av stent foreslår de norske retningslinjene trippelterapi med warfarin med INR-mål 2,3 (2,0-2,5), ASA 75 mg x 1 og klopidogrel 75 mg x 1 i minst 3-6 måneder. Deretter foreslår de warfarin med INR-mål 2,3 (2,0-2,5) i kombinasjon med enten ASA 75 mg x 1 eller klopidogrel 75 mg x 1 i minst ett år (9).

Det finnes svært få studier som sammenlikner trippelbehandling med warfarin mot trippelbehandling med DOAK, og også gode randomiserte studier som sammenlikner dobbel- og trippelbehandling. PIONEER AF-PCI som vi nevnte tidligere i utredningen, hadde ikke nok styrke til å kunne evaluere effektendepunkt. Det trengs flere randomiserte studier og metaanalyser før retningslinjene kan modifiseres.

KONKLUSJON
Ved å bytte til warfarin vil man kunne kontrollere INR med tanke på blødningsfare, det vil likevel ikke vær noen garanti for at man unngår blødninger. Trippelbehandling gir god profylakse mot koronartrombose, stenttrombose og tromboemboli, men øker risikoen for blødning. Målet er å gi effektiv antitrombotisk behandling med minst mulig risiko for komplikasjoner. Hvordan man oppnår dette avhenger av flere faktorer, og må vurderes ut fra pasientens kliniske bilde. Fortsetter man med rivaroksaban bør den laveste effektive dosen for forebygging av slag ved AF vurderes, men man bør ikke redusere dosen til doser som ikke er godkjente som forebyggende mot slag ved AF. Pantoprazoldosen må tilpasses individuelt. Ved uteblitt respons kan dosen økes til 80 mg daglig, men det bør etterstrebes å bruke laveste mulige effektive dose.

1. Gwyn JC, Thomas MR et al. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: a viewpoint. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017. Epub ahead of print.
2. Vik-Mo H, Morten Slette et al. Antitrombotisk behandling etter perkutan koronar intervensjon med stent Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(4); 436–9.
3. Vik-Mo H. Warfarin saman med blodplatehemming. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(3); 252–3.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. mars 2017).
5. Kirchhof P, Benussi S et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J 2016; 37; 893–962.
6. Lip GY, Windecker S et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35(45); 3155-79.
7. Gibson CM, Mehran R et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med 2016; 375(25); 2423-34.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xarelto. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30. juni 2017).
9. Norsk Selskap for Trombose og Hemostase. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse. https://www.magicapp.org/ (Publisert: 10. desember 2016).