Bioekvivalens av klomifen tabletter
Fråga: Apoteket bestilte Clomifen Ferring 50 mg, men fikk levert Clomifen-ratiopharm 50 mg tabletter. Virkestoffet i Clomifen Ferring er klomifensitrat, og virkestoffet i Clomifen-ratiopharm er klomifendihydrogensitrat. Problemstillingen er at uregistrerte legemidler ikke går under generisk bytteordningen, og det er begrenset bytte på disse på grunn av manglene effektstudier. Er de to preparatene bioekvivalente og medisinsk likeverdige?
Svar: For at to legemidler skal vurderes som bioekvivalente og medisinsk likeverdige skal de vurderes av Statens legemiddelverk. To legemidler er bioekvivalente når biotilgjengeligheten er så lik at effekt og sikkerhet i det store og hele er den samme. Bioekvivalens påvises oftest ved at det gjøres studier etter felles europeiske retningslinjer. Slike studier viser om virkestoffet tas opp i kroppen i like stor grad fra begge legemidlene. Bioekvivalensstudier er likevel ikke alltid nødvendig for å vise at legemidler er medisinsk likeverdige. Bare legemidler som er bioekvivalente og medisinsk likeverdige blir satt på byttelisten (1). Bioekvivalens og medisinsk likeverdighet er altså en juridisk prosess med definerte retningslinjer. Dersom en slik vurdering ikke er gjort av Legemiddelmyndighetene kan dette ikke antas uten videre.
Det foreligger noen publiserte data på bioekvivalens av klomifen-preparater, nemlig Serophene, Clomid (Canada) og Clomid (USA), men disse har andre produsenter enn Ferring og Ratiopharm (2). Vi har ikke funnet konkret sammenligning av Clomifen Ferring og Clomifen-ratiopharm. For å vurdere bioekvivalens må de to konkrete preparatene sammenlignes.
Både Clomifen Ferring 50 mg og Clomifen-ratiopharm 50 mg er markedsført i Tyskland (3, 4). I preparatomtalene til de to preparatene kan man lese at det er noen flere hjelpestoffer i Ferrings preparat, i tillegg til de som også er i Ratiopharms produkt. Det er usikkert om dette vil påvirke farmakokinetikken i vesentlig grad.
De farmakokinetiske parametrene som er oppgitt i Ferrings preparatomtale (3) er bare hentet fra den amerikanske bioekvivalensstudien med andre klomifenpreparater fra 1986 (2). De farmakokinetiske parametrene som er angitt i Ratiopharms preparatomtale avviker i både Cmax, Tmax og AUC (3, 4). Det er usikkert om dette er av vesentlig betydning for effekt og bivirkninger, men forskjellen i de angitte farmakokinetiske parametrene er trolig store nok til at de to formuleringene ikke ville bli vurdert som bioekvivalente etter standard retningslinjer. Det er også usikkert om de farmakokinetiske parametrene som er angitt i Ferrings preparatomtale er eksakte for dette preparatet ettersom de stammer fra en 20 år gammel studie med andre preparater.
Dersom man ønsker en vurdering av bioekvivalens av de to preparatene bør Statens legemiddelverk kontaktes. Som angitt er generisk bytte ikke tillatt for uregistrerte legemidler, det er derfor viktig at nøyaktig informasjon er inkludert i søknaden. Dette gjelder både preparatets navn og produsenten, som begge skal angis i søknaden om godkjenningsfritak. Dersom forskriver vurderer at pasienten kan få det preparatet apoteket har på lager kan det skrives resept på denne i stedet, og ny søknad med korrekt navn og produsent må sendes til Statens legemiddelverk.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Hvordan kommer et legemiddel på byttelisten? https://legemiddelverket.no/refusjon-og-pris/generisk-bytte (Sist oppdatert 4. juli 2017).
- Mikkelson TJ, Kroboth PD et al. Single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers. Fertil Steril 1986; 46(3): 392-6.
- Rote Liste. Fachinfo Clomifen Ferring 50 mg https://www.fachinfo.de/ (Godkjent: februar 2011).
- Rote Liste. Fachinfo Clomifen-ratiopharm 50 mg https://www.fachinfo.de/ (Godkjent: august 2016).