Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Mononukleose, hyperbilirubinemi og bruk av isotretinoin



Fråga: Ung voksen med mononukleose (kyssesyke) for noen måneder tilbake. Vedvarende lett økt bilirubin (30-55 mikromol/L), men øvrige leverprøver normale (ALAT, GT, kolesterol og trigylserider). Klinisk i god form, og mistanke om Gilberts syndrom. Har nå akneplager og hudlege finner indikasjon for isotretinoin. Er dette trygt å bruke i denne sammenhengen?

Svar: Mononukleose er en systemisk blodinfeksjon forårsaket av Epstein-Barr-viruset (EBV), som hos over 90% av de rammede gir leverpåvirkning i ulik grad. Sykdommen gir ofte forbigående stigning i leverenzymer. Verdien av å følge opp dette med gjentatte blodprøver er lite dokumentert, og varige leverskader er svært sjeldne (1). Kronisk, aktiv EBV-infeksjon er en sjelden tilstand med vedvarende symptomer og funn som for eksempel feber, hovne lymfeknuter og forhøyede leverenzymer. Tilstanden kan påvises gjennom persisterende EBV DNA i blod (2). Økte nivåer av alkalisk fosfatase (ALP) og bilirubin, tegn på kolestatisk leversykdom, sees også ofte ved EBV-infeksjon, men er nesten alltid selvbegrensende, med normalisering i løpet av én måned (3, 4).

Gilberts syndrom er en autosomalt recessiv, arvelig tilstand med nedsatt konjugeringsevne av bilirubin, som gir forhøyet nivå av ukonjugert bilirubin i blod. Tilstanden har en antatt prevalens på 5-10% av befolkningen i vestlige land. Ved stress som infeksjon, faste, dehydrering, fysisk anstrengelse og søvnmangel kan bilirubinnivået øke. Pasienter med tilstanden har ingen symptomer utover eventuelt intermitterende ikterus. Bilirubinnivået er lett økt, men nesten alltid under 80 mikromol/L, hovedsakelig ukonjugert. Andre leverprøver er normale. Haptoglobin og laktat dehydrogenase bør kontrolleres for å utelukke hemolyse som årsak til forhøyet bilirubin ved utredning for Gilberts syndrom. Man kan også måle hvor mye av bilirubinet i blod som er konjugert og ukonjugert, samt at man kan undersøke urinen for bilirubin, da ukonjugert bilirubin ikke skilles ut i urin. Diagnosen anses helt klar hos pasienter som etter en observasjonstid på 12-18 måneder fortsatt kun har isolert hyperbilirubinemi (5, 6). For rask diagnose kan man gjennomføre en gentest av UGT1A1-genet, noe som i Norge gjøres ved Avdeling for medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus (7).

Isotretinoin er en stereoisomer av all-trans retinoinsyre, som brukes mot alvorlig akne. Gjennom ikke helt klarlagte virkningsmekanismer supprimerer legemiddelet aktivitet i talgkjertlene, samt reduserer størrelsen på disse. Isotretinoin virker også betennelsesdempende. Isotretinoin er kontrainidsert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leverenzymer bør kontrolleres før behandling, én måned etter start av behandlingen og deretter med intervaller på tre måneder med mindre hyppigere tilsyn er indisert klinisk. Forhøyede transaminaser (ALAT/ASAT) som bivirkning av behandlingen er angitt som en svært vanlig bivirkning, det vil si at det observeres hos mer enn én av 10 pasienter. Disse økningene er oftest små og reversible, ofte også forbigående. Hepatitt er en svært sjelden bivirkning, men forekomst på under én av 10000 pasienter (8, 9).

Gilberts syndrom er ikke angitt som kontraindikasjon mot bruk av isotretinoin (8, 9). I to studier og én publisert kasuistikk på samtidig bruk av isotretinoin og Gilberts syndrom er det paradoksalt nok observert fall i serum-bilirubin under behandling med isotretinoin, og det antas å ikke foreligge noen økt fare for toksisitet (10-12).

KONKLUSJON
Gilberts syndrom er vel forenlig med bruk av isotretinoin. Imidlertid er man i denne saken ikke sikker på diagnosen, og isotretinoin kan potensielt utløse hepatitt, samt er kontraindisert ved nedsatt leverfunksjon. Man bør derfor søke å forsikre seg om at det foreligger ukonjugert hyperbilirubinemi, samt at urinprøve på bilirubin er negativ før oppstart med isotretinoin. Haptoglobin og laktat dehydrogenase anbefales også kontrollert for å utelukke hemolyse. Eventuelt kan gentest på UGT1A1-polymorfisme innsendes til Oslo universitetssykehus. Pasienten bør videre følges opp jevnlig med blodprøver som nevnt over, for sikkerhets skyld noe oftere enn minimumskravet. Ved signifikant avvik i leververdier og/eller kliniske symptomer på ikterus/leversykdom anbefales dosereduksjon eller seponering i tråd med gjeldende retningslinjer.

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Mononukleose. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 3. juni 2016).
  2. Sullivan JL. Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection. Version 17.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2017).
  3. Shaukat A, Tsai HT et al. Epstein–Barr virus induced hepatitis: an important cause of cholestasis. Hepatology Research 2005; 33(1), 24-6.
  4. Kofteridis DP, Koulentaki M et al. Epstein Barr virus hepatitis. European journal of internal medicine 2011; 22(1), 73-6.
  5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Gilberts syndrom. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 26. juni 2015).
  6. Roy-Chowdhury J. Gilbert syndrome and unconjugated hyperbilirubinemia due to bilirubin overproduction. Version 19.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. juli 2017).
  7. Norsk portal for medisinsk-genetiske analyser. Gilberts syndrom. http://www.legehandboka.no/ (Søk: 17. august 2017).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. september 2014).
  9. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). In: Micromedex® 2.0. Isotretinoin. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. juli 2017).
  10. Le Gal FA, Pauwels C. Gilbert disease and isotretinoin. Annales de dermatologie et de venereologie (abstract) 1996; 124(6-7), 463-66.
  11. Fernández-Crehuet P, Fernández-Crehuet JL et al. Hepatotoxicity of isotretinoin in patients with acne and Gilbert's syndrome: a comparative study. BMJ open 2014; 4(3), e004441.
  12. Wang JI, Jackson TL et al. Isotretinoin-associated normalization of hyperbilirubinemia in patients with Gilbert's syndrome. Journal of the American Academy of Dermatology 1995; 32(1), 136-38.