Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Rifaksimin og rifampicin, fare for resistent tuberkulose?



Fråga: Hvor like er legemidlene rifaksimin og rifampicin? Vil bruk av rifaksimin kunne gi resistens mot rifampicin hos tuberkulosebakterier?

Svar: Rifaksimin og rifampicin er begge antibakterielle midler i rifamycinklassen, som irreversibelt binder betasubenheten av bakterieenzymet DNA-avhengig RNA-polymerase, og dermed hemmer bakteriell RNA-syntese. Bakterier som er resistente mot rifampicin eller rifaksimin, viser ingen kryssresistens med andre antibiotika enn rifamyciner (1-4).

Rifaksimin er en strukturell analog av rifampicin, der tillegget av en pyridoimidazol-ring gjør legemiddelet tilnærmet ikke-absorberbart (5). I Norge har legemiddelet indikasjon reduksjon av tilbakevendende episoder av manifest hepatisk encefalopati hos voksne (2). I USA brukes det også mot irritabel tarmsyndrom med diaré, samt utvalgte tilfeller av turistdiaré (4). Legemiddelet har et bredt antimikrobielt spekter mot de fleste grampositive og gramnegative aerobe og anaerobe bakterier, inkludert ammoniakkproduserende arter, som antas å være viktige for patogenesen ved hepatisk encefalopati. Absorpsjonen av rifaksimin etter peroral administrasjon er angitt å være under 1%, og serumkonsentrasjonen av legemiddelet er i studier funnet å være ubetydelig selv etter gjentatt dosering (2, 6). Det anbefales ikke å kombinere rifaksimin med andre rifamyciner som for eksempel rifampicin (6).

Rifampicin har indikasjon tuberkulose jamfør den godkjente norske preparatomtalen (SPC), men brukes også ved alvorlige infeksjoner med stafylokokker som endokarditt og infiserte fremmedlegemer/implantater. I motsetning til rifaksimin har rifampicin meget god absorpsjon når gitt peroralt. For å hindre utvikling av resistente bakterier skal rifampicin alltid kombineres med andre antibiotika/kjemoterapeutika i behandling av infeksjoner (1, 3, 7).

Ved gjennomgang av den godkjente norske preparatomtalen for rifaksimin (SPC) er det angitt at kliniske data og forsøksdata ikke har vist at behandling av pasienter med stammer av Mycobacterium tuberculosis eller Neisseria meningitidis selekterer for rifampicinresistens (2). I to eksperimentelle studier fra henholdsvis 1984 og 1987 ble marsvin infisert med mykobakterier behandlet med peroral rifaksimin uten at man så noen endringer i sensitivitet for rifaksimin i mykobakteriene som ble isolert etter behandlingen (8-9). En italiensk, eksperimentell studie fra 1997 viste at rifaksimin i de konsentrasjoner man forventer å finne i blod ved peroral behandling ikke ga signifikant hemmet vekst av mykobakterier, og heller ikke ga noen seleksjon med tanke på resistens (10).

Rifaksimin er i en studie vist å kunne gi rifampicin-resistente stafylokokker på hud, men dette skyldes kontakt mellom feces og hudbakterier perianalt, og ikke systemisk virkning. Med bakgrunn i funnene i denne studien konkluderer forfatterne med at bruk av rifaksimin bør unngås hos pasienter som har fremmedlegemer i kroppen, da disse er utsatt for stafylokokkinfeksjoner (11). I en oversiktsartikkel fra USA publisert i 2005 angir forfatterne at resistens mot rifaksimin er sett i tarmbakterier etter behandling i flere studier, men at tarmfloraen som regel normaliserer seg én til to uker etter seponering. Forfatterne antar derfor at bakteriestammen som selekteres under bruk av rifaksimin er ustabile og dermed ikke klarer å kolonisere gastrointestinaltraktus (2, 12). En annen artikkel fra 2013 problematiserer økende bruk av rifaksimin i USA som følge av nye indikasjoner, og stiller spørsmål ved om langtidsbehandling hos en stor gruppe pasienter vil kunne gi seleksjon av resistente bakterier i fremtiden, herunder mykobakterier. Forfatteren konkluderer med at mer forskning er nødvendig for å kunne fastslå om kryssresistens mellom rifampicin og rifaksimin kan oppstå som følge av mer bruk av legemiddelet (13).

KONKLUSJON
Rifaksimin og rifampicin er nært beslektede, bredspektrede antibakterielle midler, men med helt ulike farmakokinetiske egenskaper og bruksområder. Ved gjennomgang av litteraturen har vi ikke funnet klare holdepunkter for at bruk av rifaksimin kan gi seleksjon av resistente mykobakterier, og derigjennom tuberkulose resistent mot rifampicin. En slik effekt kan likevel ikke utelukkes. Det er ikke anbefalt å bruke legemidlene samtidig. Behandling av en tuberkulosepasient med samtidig tilstand som gir indikasjon for bruk av rifaksimin vil være et anliggende for en spesialist i infeksjonsmedisin, eventuelt i samarbeid med mikrobiolog.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rimactan (rifampicin). http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. september 2015).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xifaxan (rifaksimin). http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 14. oktober 2016).
  3. Micromedex® 2.0 (online). Rifampicin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. august 2017).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Rifaximin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. april 2017).
  5. National Library of Medicine (USA). PubChem. Rifaximin. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (Søk: 28. august 2017).
  6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Rifaksimin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 9. mai 2017).
  7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Rifampicin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 16. november 2016).
  8. Lucchesi M, Marchi E et al. Antimycobacterial activity of rifaximin (L/105) in experimental tuberculosis in the guinea pig (abstract). Chemioterapia: International journal of the Mediterranean Society of Chemotherapy 1984; 3(6), 371-2.
  9. Malvisi SJ, Venturini AP et al. Sensitivity to rifaximin and rifampicin of Mycobacterium tuberculosis isolated from guinea pigs treated orally with rifaximin (abstract). Chemioterapia: international journal of the Mediterranean Society of Chemotherapy 1987; 6(2), 82-4.
  10. Soro O, Pesce A et al. Selection of rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis does not occur in the presence of low concentrations of rifaximin. Clinical Microbiology and Infection 1997; 3(1), 147-51.
  11. Valentin T, Leitner E et al. Rifaximin intake leads to emergence of rifampin-resistant staphylococci. Journal of Infection 2011; 62(1), 34-8.
  12. Jiang ZD, DuPont HL et al. Rifaximin: in vitro and in vivo antibacterial activity–a review. Chemotherapy 2005; 5(1), 67-72.
  13. Farrell DJ. Rifaximin in the treatment of irritable bowel syndrome: is there a high risk for development of antimicrobial resistance?. Journal of clinical gastroenterology 2013; 47(3), 205-11.