Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Monitorering ved levotyroksinbehandling



Fråga: For kontroll av stoffskifte under behandling med levotyroksin, skal blodprøvene tas medikamentfastende på morgenen, eller kan dette tas uavhengig av tidspunkt på dagen? Hva er i så fall variasjonene?

Svar: Monitorering
For diagnostikk av hypo- eller hypertyreose er tyroideastimulerende hormon (TSH) førstehåndsanalyse sammen med fritt tyroksin (FT4). Måling av TSH brukes ved kontroll av behandlingseffekt av tyroideahormoner eller tyreostatika. Samtidig kontroll av fritt tyroksin er unødvendig i stabil fase (1). I følge Norsk Legemiddelhåndbok justeres dose levotyroksin på grunnlag av klinisk virkning og serumkonsentrasjonen av TSH og FT4 (2). Flere kilder angir at ved behandlingskontroll hos pasienter som bruker tyroksin bør prøven tas medikamentfastende om morgenen (1-3). Et medisinsk laboratorium angir at for å oppnå mest mulig stabile analysesvar på serum-FT4 og serum-TSH er det viktig at prøvetaking til kontroll av medisineringen tas før man har inntatt dagens tyroksindose. En prøve av FT4 tatt to timer etter inntak av 200 mikrogram tyroksin vil være falskt forøket, cirka 25%. Tilsvarende vil TSH være falskt nedsatt, cirka 15%, etter inntak av samme mengde tyroksin (4).

Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for levotyroksin og Nasjonal veileder i endokrinologi spesifiserer ikke ideelt tidspunkt for monitorering av substitusjonsbehandling i forhold til inntatt dose (5, 6), annet enn at TSH-konsentrasjonen måles 4-6 uker etter hver dosejustering, og levotyroksindosen justeres ved behov, oftest med 12,5-25 mikrogram/dag. Behandlingsmålet er å ha TSH-konsentrasjon innenfor referanseområdet. Siden levotyroksin har lang halveringstid (en uke), måles TSH 4-6 uker etter oppstart med behandling eller ved dosejusteringer. TSH måles deretter etter seks måneder, så årlig (5). TSH-verdier reguleres langsomt, og hyppig monitorering er derfor unødvendig (1, 7). Å styre TSH-verdien til et snevert vindu i nedre del av normalområdet kan føre til overbehandling av pasienten og behov for gjentatte prøvekontroller og dosejusteringer. Selv med konstant tyroksindose er det vanlig å se en viss variasjon i TSH-verdien fra kontroll til kontroll.

Tyroideastimulerende hormon
Utskillelse av TSH preges av døgnrytmen (cirkadian rytme). TSH-verdien varierer gjennom døgnet med høyere verdier om natten enn om morgenen, med et maksimum mellom kl. 2 og kl. 4 på natten og nadir mellom kl. 16 og kl. 20 på ettermiddagen. Generelt ses svingningene i TSH også hos de som tar substitusjonsbehandling med tyroksin (8, 9).

I en studie fikk 22 pasienter levotyroksin fastende på morgenen, cirka 30 minutter før frokost. Hos disse pasientene var TSH-nivåene signifikant lavere om kvelden enn på morgenen hos alle pasientene som fikk tyroksin for primær hypotyreose. Median TSH-verdier var 3,27 mIE/L om morgenen, og 2,18 mIE/L om ettermiddagen (referanseområde: 0,24 - 3,78 mIE/L). Dette indikerer at cirkadian TSH-rytme forblir intakt hos pasienter som får tyroksin. Studien viste at cirkadian variasjon i TSH kan føre til signifikant økning av TSH-verdier i morgentimene med spontan normalisering om ettermiddagen. Forfatterne konkluderte med at tidspunktet for blodprøvetaking har en viktig rolle i tolkningen av TSH-nivåer hos disse pasientene (8). I en annen studie hvor 11 pasienter fikk levotyroksin om morgenen, fikk pasientene et toppnivå av TSH kl. 23.30 om kvelden og laveste verdi kl. 14.30, noe som viser at det er variasjoner av TSH-konsentrasjon gjennom døgnet, og at det må tas høyde for ved monitorering (10).

En nyere studie har sett på problemstillingen om blodprøver av TSH og FT4 er nødvendig å tas fastende og om tidspunkt på dagen spiller en rolle. 52 frivillige uten kjent tyroidea-sykdom og uten tyroidrelatert medikamentell behandling ble inkludert i studien. Blodprøver ble tatt på ulike tidspunkt, både fastende og ikke-fastende. Ved blodprøve tatt fastende kl. 8 og 10 samme dag, var TSH-verdien henholdsvis 2,93 mIE/L og 2,26 mIE/L med en statistisk signifikant forskjell. På dag 2 ble det tatt blodprøve fastende kl. 8 samt etter frokost kl. 10. De to verdiene var da henholdsvis 2,46 mIE/L og 1,89 mIE/L, som var statistisk signifikant forskjell. Resultatene viste at tidspunkt for når blodprøven tas, samt matinntak kan redusere TSH-verdien (11).

Monitorering av legemidler
Det viktigste gjeldende prinsippet ved monitorering av legemidler er at man som hovedregel skal måle bunnkonsentrasjoner av legemidlene. Siden de fleste legemidler inntas 1-2 ganger daglig er det definert et medikamentfastende prøvetakingsintervall som er 12-24 timer etter siste dose, og at dette er hovedregelen hva gjelder prøvetaking (12).

KONKLUSJON
De fleste kilder anbefaler at ved kontroll hos pasienter som behandles med levotyroksin, bør blodprøver tas medikamentfastende om morgenen. Bakgrunnen for denne anbefalingen er ikke helt entydig, men det kan se ut som at tidspunkt for prøvetaking, inntak av mat samt at blodprøve tas før inntatt levotyroksindose, kan påvirke TSH-verdien. En kilde viser til at en prøve av TSH tatt to timer etter inntak av 200 mikrogram levotyroksin vil være falskt nedsatt, cirka 15%. Det kan være nærliggende å anbefale at ved behandlingskontroll av levotyroksin bør blodprøve tas fastende på morgenen før dose levotyroksin inntas.

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. TSH. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 2. februar 2017).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Thyreoideahormoner. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 10. desember 2015).
  3. Labhåndbok. Avdeling for medisinsk biokjemi, St.Olavs hospital. Serum-Thyroideastimulerende hormon. http://www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Medisinsk_biokjemi/ambbok.html (Lest: 31. august 2017).
  4. Fürst medisinsk laboratorium. Thyroideafunksjon. http://www.furst.no/analyse-og-klinikk/analyser/aluminium/ (Lest: 31. august 2017).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Levaxin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. april 2017).
  6. Nasjonal veileder i endokrinologi. Hypotyreose. Norsk endokrinologisk forening. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/endokrinologi-veileder/ (Publisert 1. januar 2016).
  7. Lexicomp in UpToDate. Levothyroxine: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 30. august 2017).
  8. Sviridonova MA, Fadeyev VV et al. Clinical significance of TSH circadian variability in patients with hypothyroidism. Endocrine Research 2013; 38(1): 24-31.
  9. Russell W, Harrison RF et al. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin Levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6): 2300-6.
  10. Sturgess I, Thomas SH et al. Diurnal variation in TSH and free thyroid hormones in patients on thyroxine replacement. Acta Endocrinol 1989; 121: 674-6.
  11. Mahadevan S, Sadacharan D et al. Dose Time og Sampling or Food Intake Alter Thyroid Function Test? Indian J Endocrinol Metab 2017; 21 (3): 369-72.
  12. Farmakologiportalen. Serumkonsentrasjonsmålinger - når skal prøver tas? http://www.farmakologiportalen.no/ (Søk: 6. september 2017).