Søvnfremmende effekt av mirtazapin
Fråga: Mirtazapin (Remeron) er antatt å gi søvndyssende effekt ved svært lave doser. Er mirtazapins søvndyssende histamineffekt størst ved lave doser, før påvirkning av noradrenalin slår inn? Vil mirtazapin være søvndyssende også ved høye doser? Er mirtazapins søvndyssende effekt vedvarende, eller er den antatt å gå over etter en tids bruk?
Svar: Mirtazapin er ikke godkjent for bruk i søvnbehandling, selv om legemidlets sedative effekt/bivirkning er blitt brukt til dette formålet. Det foreligger svært lite datamateriale på bruk av antidepressiva, inkludert mirtazapin, mot søvnvansker, og den informasjonen som finnes baseres i hovedsak på klinisk erfaring. På bakgrunn av sparsom dokumentasjon er det derfor vanskelig å gi sikker og konkret informasjon hva gjelder effektive doser, mulig toleranseutvikling og sikkerhet knyttet til slik bruk.
Mirtazapin er en sentralt aktiv presynaptisk alfa-2-antagonist, som øker sentral noradrenerg og serotonerg neurotransmisjon. Mirtazapin har i tillegg en histamin (H1) antagonistiske effekt. Den økte serotonerge neurotransmisjonen er spesifikt mediert via 5-HT1-reseptorer ettersom mirtazapin blokkerer 5-HT2- og 5-HT3-reseptorene. Mirtazapins histamin-antagonistiske effekt assosieres med legemidlets sederende egenskaper (1).
De farmakologiske egenskapene til mirtazapin ser ut til å være unik med tanke på at den antihistaminerge effekten er dominerende ved lave doser (forårsaker døsighet og sedasjon), mens den noradrenerge neurotransmisjonen øker med økende doser for å motvirke noen av de antihistaminerge effektene (2).
Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) angir søvnighet og sedasjon som svært vanlige (>10%) bivirkninger av mirtazapin. Det kan nevnes at den motsatte effekten, søvnløshet, angis som en vanlig (<10%) bivirkning (1).
Forbigående eller vedvarende søvnfremmende effekt
Norsk legemiddelhåndbok angir at mirtazapin har en relativt sterk antihistaminvirkning, og en betydelig, umiddelbar og forbigående sedativ-hypnotisk effekt (3).
En oversiktsartikkel har sett på ulike antidepressive legemidlers effekt på søvn. Antidepressiva med antihistaminerg effekt, og spesielt mirtazapin, kan forbedre søvn raskt. Noen pasienter får forbedret søvnkvaliteten allerede etter første dose. Sederende antidepressiva, som mirtazapin, kan redusere søvnlatens, forbedre søvneffektivitet, øke slow wave sleep og har vanligvis liten eller ingen effekt på rapid eye movement (REM) søvn. Den søvnfremmende effekten er sterkest de første ukene av behandling, og hos noen pasienter kan den vedvare. Noen ganger kan også problemer med søvnighet på dagtid vedvare (4).
En tidligere RELIS-utredning har sett på toleranseutvikling for den sederende effekten av mirtazapin: De fleste psykotrope legemidler som også er H1-reseptorblokkere har mange farmakologiske effekter, inklusive sedasjon. Dette skyldes at de hemmer flere reseptorer enn bare H1-reseptorer. En teori er at toleranseutvikling for den sederende effekten skyldes at legemidlene i kliniske doseringer blokkerer H1-reseptorer både natt og dag som gir såkalt hangovereffekt på dagtid og reboundeffekt ved seponering. Ut fra dette er det videre postulert at man kan redusere toleranseutvikling (adaptasjon) ved å dosere H1-antagonister så lavt at H1-reseptorer ikke er blokkert på dagtid. Slik dosering kan i praksis være svært vanskelig å oppnå ettersom de aktuelle legmidlene gjerne har svært lange halveringstider (5). Utredningen konkluderer med at mirtazapin vil kunne ha vedvarende hypnotiske effekter utover den initiale histaminblokkaden, som det ofte utvikles toleranse for, via 5-HT2-reseptorantagonisme og antidepressiv effekt (5).
Doser som gir søvnfremmende effekt
Vi har funnet lite dokumentasjon angående hvilke doser som gir søvnfremmende effekt.
Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for mirtazapin angir at dosereduksjon (uten at uttrykket dosereduksjon videre spesifiseres) vanligvis ikke fører til mindre søvnighet eller sedasjon, men kan redusere den antidepressive effekten (1).
UpToDate angir at sedasjon er mer uttalt ved 15 mg mirtazapin per dag sammenlignet med 30 mg per dag, og videre at dette kan ha sammenheng med økt noradrenerg nevrotransmisjon med økende dose. UpToDate foreslår at doseringen kan startes opp på 30 mg eller mer for å redusere sedasjon (6).
Det kan nevnes at sedative antidepressiva bør tas tidligere på kvelden enn hypnotika ved bruk mot innsovningsvansker, på grunn av lengre tid til maksimum serumkonsentrasjon (4).
KONKLUSJON
På bakgrunn av sparsom dokumentasjon angående søvnfremmende effekt av mirtazapin er det vanskelig å gi sikker og konkret informasjon om effektive doser og mulig toleranseutvikling. Vi har funnet lite dokumentasjon på eksakte doser som gir størst søvnfremmende effekt. Den søvnfremmende effekten av mirtazapin synes å være sterkest de første ukene av behandlingen, og hos noen pasienter kan den vedvare.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remeron. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. september 2017).
- Watanabe N, Omori IM et al. Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Mirtazapin. Reseptorantagonister. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 6. februar 2017. 22. desember 2015).
- Wichniak A, Wierzbicka A et al. Effects of antidepressants on sleep. Curr Psychiatry Rep 2017; 19: 63.
- RELIS database 2013; spm.nr. 4682, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Hirsch M, Birnbaum RJ. Atypical antidepressants: Pharmacology, administration, and side effects. Version 10.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. september 2016).