Frågedatum: 2018-06-23

RELIS database 2018; id.nr. 7115, RELIS Midt-Norge

Høye doser zopiklon i kombinasjon med diazepam

Fråga: En kunde på apoteket henter ut zopiklon (Imovane) 7,5 mg 30 tabletter på en fast dag hver uke og diazepam (Valium) 5 mg 50 tabletter på en fast dag annen hver uke (resepter fra fastlege). I tillegg får pasienten ekstra resepter på zopiklon 7,5 mg fra fastlegen 1-2 ganger i måneden. Dette skjer også av og til på diazepam 5 mg. Totalt bruker pasienten i gjennomsnitt over 30 mg zopiklon per døgn mot søvnvansker og i gjennomsnitt 17,5 mg diazepam per døgn som beroligende medisin. Pasienten har brukt medisinene fast i mange år. Er det godkjent og trygt å bruke disse doseringene av zopiklon? Er det godkjent og trygt å bruke denne kombinasjonen med nevnte doseringer av zopiklon og diazepam?

Svar: Dosering av zopiklon mot søvnvansker Zopiklon er et z-hypnotikum og tilhører gruppen benzodiazepinlignende hypnotika. De binder seg til benzodiazepinreseptorkomplekset og virker på samme måte som benzodiazepiner via GABA-systemet (1). Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for zopiklon har legemidlet indikasjon ved forbigående og kortvarige søvnvansker hos voksne og som støtteterapi for en begrenset tid ved behandling av kroniske søvnvansker hos voksne. Anbefalt dosering ved bruk av zopiklon ved innsovningsvansker og forstyrret nattesøvn hos voksne er 5 mg/døgn, hvor dosen kan økes til 7,5 mg/døgn ved behov. Anbefalt dosering ved for tidlig oppvåkning hos voksne er 7,5 mg/døgn. Ved begge indikasjoner anbefales laveste effektive dose. Zopiklon skal tas som én dose og det skal ikke tas flere doser samme natt (2).

Varighet av behandling med zopiklon mot søvnvansker
Behandlingen bør være så kortvarig som mulig. Behandlingen bør normalt ikke strekke seg ut over 2-4 uker (2, 3). Det er ikke dokumentert noen nytteeffekt ved bruk av sovemedisiner utover noen få uker (4). Norsk legemiddelhåndbok angir at bruken bør være kortvarig eventuelt intermitterende, og skal forskrives i små mengder. Der det har forekommet langvarig bruk, må pasienten innkalles til kontroll og etter lengre tids bruk er det behov for gradvis seponering (1). Det kommer ikke klart frem hva slags søvnvansker den aktuelle pasienten har, men førstelinjebehandling ved kroniske søvnvansker er kognitiv terapi fremfor medikamentell behandling. Ved bruk i kombinasjon med kognitiv terapi i 6-8 uker uten effekt, bør pasienten henvises til et søvnsenter framfor å få langtidsbehandling med et sovemiddel. Bruk av sovemidler før oppstart av kognitiv terapi er regnet som mindre effektivt (5).

Bivirkninger og forsiktighetsregler ved bruk av zopiklon
Bruk av sovemidler innebærer, i tillegg til risiko for blant annet sløvhet og treghet på dagtid, risiko for blant annet reduserte kjøreferdigheter og svimmelhet (2, 5). Langvarig bruk av z-hypnotika og benzodiazepiner kan forandre søvnmønsteret og bidra til dårligere søvnkvalitet (6). En nyere oversiktsartikkel omtaler faren for innsovningsrebound ved opphold/seponering, bilulykker, fall, misbruk og avhengighet (7).

Klinisk erfaring tyder klart på toleranseutvikling for den hypnotiske effekten og det er fare for skadelig bruk. Studier viser betydelig risiko for avhengighetsutvikling på zolpidem (1), og det ingen grunn til å tro at dette ikke skulle gjelde for zopiklon, selv om en studie fra 1998 ikke inneholdt rapporter om toleransefenomener etter 17 ukers kontinuerlig behandling med zopiklon (8). Toleranseutviklingen kan føre til behov for doseøkning, som igjen kan føre til avhengighet og misbruk. RELIS har nylig fått en henvendelse som gjelder to pasienter som har utviklet en overraskende voldsom avhengighet av zopiklon. De hadde begge brukt preparatet i mange år og i langt høyere doser enn anbefalt. Begge ble behandlet i rusinstitusjon, og den ene pasienten har fortsatt en voldsom "craving" etter stoffet selv etter ni måneders abstinens (9).

Bivirkninger for zopiklon er ellers som for benzodiazepiner. Til tross for kortere terminal eliminasjonshalveringstid har z-hypnotika residualeffekter ("hangover") neste dag sammenlignbare med residualeffekter for benzodiazepinhypnotika (1). Langvarig bruk av z-hypnotika kan, i likhet med benzodiazepiner, føre til redusert kognisjon i form av nedsatt oppmerksomhet, nedsatt læringsevne og nedsatt hukommelse. Disse bivirkningene vedvarer ved langtidsbruk. De kognitive forandringene vil gå tilbake når bruk av et benzodiazepin eller z-hypnotikum opphører, men det kan ta flere måneder (6). Ifølge en oversiktsartikkel gir bruk av z-hypnotika hos friske voksne kun spesifikke negative akutte effekter på kognitiv funksjon neste dag (nedsatt verbal hukommelse). Studien har flere svakheter, blant annet ble kun 20 studier inkludert (10). Det er vist en økt risiko for fall og skader ved bruk av z-hypnotika hos eldre (11). Forsiktighetsregler for z-hypnotika er som for benzodiazepiner (1).

Kombinasjon av zopiklon og diazepam
Diazepam tilhører gruppen benzodiazepiner. Ved angst kan det være indikasjon for kortvarig og situasjonsbestemt bruk (12). Ifølge den godkjente norske preparatomtalen for diazepam kan dosen ved behov økes til 5 mg 1-3 ganger daglig. Hvis ikke bedring inntreffer i løpet av en uke, skal annen terapi overveies. Maksimal effekt oppnås etter senest 4-6 uker. Potenserte effekter kan forekomme dersom diazepam gis samtidig med alkohol eller andre medikamenter med CNS depressive egenskaper som hypnotika (13).

Det er ikke farmakologisk grunnlag for å benytte en kombinasjon av legemidler med prinsipielt samme virkningsmekanisme til samme pasient. Viktige doseavhengige bivirkninger knyttet til benzodiazepinbruk, som reduserte psykomotoriske ferdigheter, annen kognitiv reduksjon og ruseffekt er dokumentert både ved kort- og langtidsbruk. Benzodiazepiner og z-hypnotika skiller seg hovedsaklig fra hverandre ved forskjellig farmakokinetikk. Siden de i hovedsak deler virkningsmekanisme, vil kombinasjon av disse midlene ha mange av de samme uheldige konsekvensene som kombinasjon av to benzodiazepiner. Siden z-hypnotika har kortere virketid enn benzodiazepiner, er sannsynligvis de uheldige konsekvensene mindre uttalt enn ved kombinasjonen av to benzodiazepiner. Dette bør likevel undersøkes nærmere (14).

Bruk av benzodiazepiner og z-hypnotika gir økt risiko for blant annet demens og infeksjon. Bruken har også vært assosisert med økt mortalitet, men det må bemerkes at forskerne i studien ikke hadde data om dødsårsaker (15).

Effekten av z-hypnotika og benzodiazepiner taper seg raskt, de har vanedannende effekt og misbruksfaren er stor (4). Vi er ikke kjent med komparative studier som dokumenterer forskjeller i toleranseutvikling mellom benzodiazepiner og z-hypnotika. Benzodiazepiner kan forstyrre den normale søvnarkitekturen ved å øke total søvnlengde, mens periodene med «slow-wave»-søvn og REM-søvn forkortes (8).

Seponering av legemidlene
Det har for den aktuelle pasienten med langvarig bruk av mer enn 30 mg zopiklon og 17,5 mg diazepam daglig trolig utviklet seg avhengighet og pasienten trenger en seponeringsplan. Zopiklon bedrer ikke søvnen dersom pasienten opplever abstinenser. Seponering av zopiklon bør skje over 4-12 uker (16). Den korte halveringstiden til z-hypnotika er i seg selv en risikofaktor for seponeringsproblemer (8). Seponering av benzodiazepiner er omtalt i en artikkel i Tidskrift for den norske legeforening. Bruk i starten samme antall doser som før, men reduser mengden per dose med 1-2 ukers intervall. Det finnes ingen ”fasit” på hvor mye dosene skal reduseres hver gang, men det kan være lurt å bruke relativt lang tid på sluttfasen. Tid til full seponering må individualiseres ut fra pasientens tilstand og skepsis/utålmodighet. Noen pasienter kan bråseponere uten noe ubehag, mens andre trenger over ett års nedtrappingstid. Som en hovedregel bør nedtrappingstiden være 2-6 måneder (17).

KONKLUSJON
Behandling med zopiklon på mer enn 30 mg/døgn er langt over anbefalt dosering og utenfor indikasjon, som er kortidsbruk av laveste effektive dose opptil 5-7,5 mg/døgn ved søvnvansker hos voksne. Dette innebærer et betydelig ansvar for forskriver. Det er ikke dokumentert nytte av zopiklon utover noen få ukers bruk. Langvarig bruk av benzodiazepiner og z-hypnotika kan forandre søvnmønsteret og bidra til dårligere søvnkvalitet. Risiko for bivirkninger er doseavhengige og potenseres ved kombinasjon av et z-hypnotikum og et benzodiazepin. Kombinasjonen av zopiklon og diazepam, som prinisipielt har like virkningsmekanismer, gir ingen farmakologisk nytte. Zopiklon gir ingen effekt mot søvnvansker dersom pasienten opplever abstinenser. Det har for den aktuelle pasienten grunnet langtidsbruk trolig utviklet seg avhengighet og pasienten trenger en plan for seponering. De kognitive forandringene vil gå tilbake når bruk av et benzodiazepin eller z-hypnotikum opphører, men det kan ta flere måneder.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Benzodiazepinlignende hypnotika. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 22. desember 2015).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zopiklon Mylan. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. mai 2018).
3. Vevatne T, Selbekk AS et al. Fastlegers forskrivning av B-preparater. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130(19): 1925–7.
4. Feiring E. For mye sovemedisin. Tidsskr Nor Legeforen, 29. oktober 2013.
5. Bonnet MH, Arand DL. Behavioral and pharmacologic therapies for chronic insomnia in adults. Version 61.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. mai 2018).
6. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig veileder: Vanedannende legemidler – rekvirering og forsvarlighet (Sist oppdatert: 14. desember 2015).
7. Atkin T, Stefano Comai S et al. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacological Reviews 2018, 70(2); 197-245.
8. Mellingsæter TC, Bramness JG et al. Er z-hypnotika bedre og tryggere sovemedisiner enn benzodiazepiner? Tidsskr Nor Lægeforen Tidsskr Nor Legeforen 2006; 126(22): 2954-6.
9. RELIS database 2018; spm.nr. 12242, RELIS Vest. (www.relis.no)
10. Stranks EK, Crowe SF. The acute cognitive effects of zopiclone, zolpidem, zaleplon, and eszopiclone: A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 2014; 36(7): 691–700.
11. Treves N, Perlman A et al. Z-drugs and risk for falls and fractures in older adults-a systematic review and meta-analysis. Age Ageing. 2018; 47(2): 201-8.
12. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Diazepam. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 5. september 2015).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Valium. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. september 2017)
14. Handal M, Skurtviet S et al. Samtidig bruk av ulike benzodiazepiner. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132(5): 526-30.
15. Høye S. Økt mortalitet hos benzodiazepinbrukere. Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134(11): 1134.
16. RELIS database 2016; spm.nr. 7804, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
17. Mouland G. Praktiske råd om nedtrapping av benzodiazepiner. Tidsskr Nor Legeforen 2001; 212(20): 2394-5.