Dosering av lisdeksamfetamin to ganger daglig?
Fråga: En pasient startet med lisedeksamfetamin (Elvanse) 30 mg. Etter en ukes tid oppleves effekten som god, men den går ut etter 6-8 timer. Pasienten tar tabletten på morgenen, og opplever økende uro etter 6-7 timer, og beskriver en skikkelig nedtur på kveldstid. Av den grunn har pasienten på eget initiativ tatt en ny dose på 30 mg lisdeksamfetamin på ettermiddagen. Legen har lest at det er det ikke vanlig å medisinere lisdeksamfetamin to ganger daglig, da det står at det kan bli problemer med søvn. Siden amfetamin er substrat for CYP2D6 er spørsmålet om det kan være store individuelle variasjoner i nedbrytingstid? Er dekstroamfetamin dobbelt så sterk som metylfenidat, slik at 30 mg lisdeksamfetamin tilsvarer 60 mg metylfenidat (Ritalin) kapsler?
Svar: Lisdeksamfetamin er et inaktivt prodrug til deksamfetamin, og har derfor noe lengre virketid enn vanlig deksamfetamin (1). Deksamfetamins halveringstid er 11 timer. Askorbinsyre og andre legemidler og tilstander (tiaziddiuretika, kosthold med høyt innhold av animalske proteiner, diabetes, respiratorisk acidose), som øker surhetsgraden i urinen, øker urinutskillelsen og reduserer halveringstiden for amfetamin. I kliniske studier med barn og voksne vedvarte effekten av lisdeksamfetamin (Elvanse) i 13 timer hos barn og 14 timer hos voksne når legemidlet ble tatt én gang daglig om morgenen (2).
Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til lisdeksamfetamin anbefales som startdose 30 mg én gang daglig om morgenen for alle pasienter både ved oppstart av ADHD-behandling og ved bytte fra annet legemiddel. Dosen kan økes med 10 eller 20 mg omtrent én gang i uken. Lisdeksamfetamin skal gis oralt i laveste effektive dose. Maksimal anbefalt dose er 70 mg per døgn. Høyere doser er ikke undersøkt. Behandlingen må avbrytes hvis symptomene ikke bedres etter dosejustering over en periode på én måned. Dersom det oppstår en paradoksal forverring av symptomene eller andre uholdbare bivirkninger, bør doseringen reduseres eller avbrytes. Dosering bør individualiseres ut fra pasientens behov og respons. Nøye dosetitrering er nødvendig ved oppstart. Det angis at ettermiddagsdoser bør unngås på grunn av fare for søvnløshet. Søvnløshet, i form av innsovningsvansker, intermediær søvnløshet og terminal søvnløshet, er en svært vanlig bivirkning av lisdeksamfetamin (2).
Det kan være fornuftig å forsøke å øke dosen for å se om det vil påvirke pasientens økende uro på ettermiddagen. I en tidligere RELIS-utredning som omhandler bruk av høye doser lisdeksamfetamin angis følgende: Fra et teoretisk synspunkt er det etter vår mening ingen grunn til at lisdeksamfetamin ikke skal kunne doseres like høyt som tilsvarende doser deksamfetamin. Frigjøringen av deksamfetamin fra lisdeksamfetamin kan sammenlignes med den fra depotformulert deksamfetamin, og vil gi lavere maksimal serumkonsentrasjon og langsommere konsentrasjonsstigning enn ved bruk av vanlige tabletter deksamfetamin. Forskrivende lege bør være oppmerksom på at man ved bruk av høyere doser enn det som er omtalt i SPC forskriver utenfor godkjent indikasjon, og dermed påtar seg et større juridisk ansvar for å vurdere forsvarligheten. Det er vist at lisdeksamfetamins farmakokinetikk er lineær også i doser ut over 70 mg (3).
I en studie ble det vist at omdannelsen til aktivt deksamfetamin var proporsjonal med dose lisdeksamfetamin i enkeltdoser helt opp til 250 mg, noe som tyder på at det ikke skjer en metning av enzymene som hydrolyserer lisdeksamfetamin (3). Stimulerende legemidler, inkludert lisdeksamfetamin, har et potensiale for misbruk, feilbruk, avhengighet eller avvikende ikke-terapeutisk bruk som leger bør vurdere ved forskrivning av dette legemidlet. Stimulerende legemidler bør forskrives med forsiktighet til pasienter med tidligere stoffmisbruk eller -avhengighet (1).
En tidligere RELIS-utredning tar for seg bruk av kortidsvirkende metylfenidat i lave doser som en booster mot slutten av dagen. Der angis det, etter kontakt med produsenten Shire, at dokumentasjonen tilsier at det ikke skal være nødvendig med booster-doser sammen med lisdeksamfetamin. Individuell variasjon kan likevel medføre at enkelte opplever raskere tap av effekt (4).
Nedbrytningen av lisdeksamfetamin til deksamfetamin metaboliseres ikke av cytokrom P450-enzymer. Selv om enzymene involvert i amfetaminmetabolisme ikke er klart definert, er det kjent at CYP2D6 er involvert ved dannelse av 4-hydroksamfetamin (2). Betydningen av variasjon i CYP2D6-kapasitet for amfetaminmetabolismen er uavklart, noe som avspeiles i interaksjonsdatabaser, hvor slike interaksjoner ikke er oppført.
Lisdeksamfetamin markedsføres som kapsler i styrkene 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg og 70 mg, som tilsvarer henholdsvis 5,9 mg, 8,9 mg, 11,9 mg, 14,8 mg, 17,8 mg og 20,8 mg deksamfetamin per kapsel. Ekvivalente orale doser er 100 mg lisdeksamfetamindimesilat og 40 mg deksamfetaminsulfat med umiddelbar frisetting (2). Ifølge Legeforeningens kompendium for medikamenter til barn og unge doseres amfetaminpreparater i omtrent halv dose i forhold til metylfenidat (5).
KONLUSJON
Ved rett dosering skal effekten hos pasienten kunne forventes å vare i 14 timer. Det anbefales derfor heller å forsøke å øke morgendosen for å se om det vil påvirke pasientens økende uro på ettermiddagen. Ettermiddagsdoser av lisdeksamfetamin bør unngås på grunn av fare for søvnløshet, da søvnløshet er en svært vanlig bivirkning av lisdeksamfetamin. Ved vedvarende utilfredsstillende varighet av kun morgendose etter adekvat doseøkning kan det eventuelt vurderes om det er indikasjon for å gi en lav ettermiddagsdose av hurtigvirkende deksamfetamin. Man må da være klar over at man risikerer å gå utenfor godkjente doseanbefalinger. Vi anbefaler at man holder seg til ett sentralvirkende virkestoff om gangen.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Metylfenidat og lisdekasamfetamin/deksamfetamin/amfetamin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 29. april 2016).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Elvanse. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 6. juli 2018).
- RELIS database 2014; spm.nr. 5199, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
- RELIS database 2014; spm.nr. 5180, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
- Myhr RN. Medikamenter i Barne- og ungdomspsykiatri. Den norske legeforening 2018 (www.legeforeningen.no)