Frågedatum: 2018-09-05

RELIS database 2018; id.nr. 7178, RELIS Midt-Norge

Valg av stemningsstabiliserende legemiddel ved bipolar lidelse type II og rastløse ben

Fråga: En pasient er nylig diagnostisert med bipolar lidelse type II. Hun har også uttalte rastløse ben, ADHD-diagnose og psoriasis. Pasienten fikk betydelig forverring av sine rastløse ben av kvetiapin, og har tidligere utviklet angioødem ved bruk av gabapentin. Det er ikke aktuelt med oppstart av lamotrigin (Lamictal), men årsaken til dette er ikke beskrevet. Hvilke stemningsstabiliserende er aktuelle for denne pasienten? Kan man kombinere kvetiapin med en dopaminagonist (pramipeksol) mot rastløse ben?

Svar: Bipolare lidelser er stemningslidelser som karakteriseres av vekslende mani eller hypomani, og depressive episoder. Lidelsene deles videre inn i bipolar lidelse type I (med maniske episoder), bipolar lidelse type II (hypomane episoder og depresjon) og syklotymi (1).

Den aktuelle pasienten har bipolar lidelse type II, og er i eutym fase med behov for stemningsstabiliserende behandling som det fokuseres på i denne utredningen. Det gjøres oppmerksom på at behandling av akutte episoder ikke omtales her.

Samtidig forekomst av ADHD er ikke til hinder for behandling med stemningsstabiliserende medikamenter (2).

Flere medikamenter er aktuelle som stemningsstabiliserende langtidsprofylakse hos bipolare pasienter. UpToDate anbefaler som førstevalg å kontinuere det legemiddelet som effektivt behandlet den initiale episoden (depresjon eller hypomani). Litium, valproat, lamotrigin og kvetiapin er aktuelle andrevalg, ved for eksempel ikke tolererbare bivirkninger av initial terapi. Som tredjevalg anbefaler UpToDate aripiprazol, olanzapin eller risperidon (3). Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL) anbefaler lamotrigin som førstevalg hos pasienter med bipolar lidelse type II, med litium, valproat, kvetiapin og antidepressiva som sidestilte andrevalg (1). Helsedirektorates veileder anbefaler ikke antidepressiva i vedlikeholdsbehandlingen, og viser til at det ikke foreligger evidens for at antidepressiva har effekt som monoterapi i vedlikeholdsbehandlingen av bipolar lidelse type II. Det er bred internasjonal enighet om at antidepressiva bør unngås ved raskt vekslende bipolar lidelse, og ved blandede episoder (4).

Flere antiepileptika er undersøkt med tanke på effekt mot bipolare lidelser. Av disse har kun tre dokumentert effekt og godkjent indikasjon; karbamazepin, valproat og lamotrigin (5). Karbamazepin er av UpToDate listet opp blant alternativene dersom første, andre og tredjevalg ikke tolereres eller ikke har tilfredsstillende effekt (3).

I motsetning til UpToDate nevner Norsk Legemiddelhåndbok også gabapentin som alternativ blant de stemningsstabiliserende medikamentene, men gabapetin har i flere senere placebokontrollerte studier vist dårlig effekt. Ifølge Stahls lærebok i psykofarmakologi fremstår gabapentin med liten eller ingen effekt som stemningsstabiliserende (6), og det engelske National Institute for Health and Care Excellence (NICE) fraråder forskrivning av gabapentin ved bipolar lidelse (7).

Lamotrigin Antiepileptikum. Førstevalg i vedlikeholdsbehandlingen av bipolar lidelse type II ifølge NEL (1) og Lingjærdes lærebok i medikamentell behandling av psykiske lidelser (8). Lamotrigin innehar i Norge kun indikasjonen forebygging av depresjon hos pasienter med bipolar lidelse type I (9). Brukt profylaktisk ved bipolar lidelse forebygger det depressive episoder, men har ingen sikker forebyggende effekt mot mani (3, 8). Helsedirektoratets retningslinje for behandling av bipolare lidelser omtaler flere studier på behandling med lamotrigin. De ulike studiene viser at lamotrigin har bedre effekt enn litium mot depresjon, men at forskjellene ikke er statistisk signifikante. En prospektiv, placebokontrollert og randomisert studie ved raskt vekslende bipolar lidelse over seks måneder fant effekt av lamotrigin kun på sekundære effektmål, og kun ved bipolar lidelse type II (4).

Lamotrigin er ikke et alternativ for den aktuelle pasienten ifølge spørsmålsstiller. Årsaken til dette er ukjent. Pasienten lider av insomni, som er en av bivirkningene til lamotrigin. Andre bivirkninger som kan være spesielt relevante for denne pasienten er ektstrapyramidale bivirkninger og aggresjon eller irritabilitet. Det vises til godkjent norsk preparatomtale (SPC) for øvrige kjente bivirkninger av lamotrigin (9).

Litium Litium er et ion, med ukjent virkningsmekanisme og stemningsstabiliserende effekt ved maniske episoder og i noe mindre grad ved depressive episoder (8). NEL vurderer litium som sidestilt andrevalg i profylaktisk behandling av bipolar lidelse type II, etter lamotrigin (1).

Litium har vært i bruk som legemiddel mot bipolar lidelse i mer enn femti år og reduserer risikoen for tilbakefall med omtrent 30%. Effekten som stemningsstabiliserende er grundigst studert for litium. Bruk av litium er i flere høykvalitetsstudier sett å redusere risikoen for suicid (3). Litium har et smalt terapeutisk vindu og krever monitorering av serumspeil, tyroidea og nyrefunksjon. I SPC til litium omtales følgende kontraindikasjoner til bruk av litium; Alvorlig nyresvikt eller sykdomstilstand som kan øke risikoen for eksisterende nyreskader. Betydelige forstyrrelser i elektrolytt- og væskebalanse.

Relatert til den aktuelle pasienten kan litium ifølge SPC forverre psoriasis (10). Prevalensen av dermatologiske forandringer ved bruk av litium er rapportert å variere fra 3,4-45%. Dette inkluderer både akne, psoriasis med flere. De fleste hudbivirkninger av litium er reversible ved seponering (11). I SPC for litium er forverrelse eller utbrudd av psoriasis på listen over mindre vanlige (<1%) bivirkninger (10). Det smale terapeutiske vinduet gjør at det også er viktig å vurdere pasientkarakteristika opp mot mulighetene til etterlevelse av behandling, oppfølging og monitorering ved behandling med litium.

Valproat Antiepileptikum. Sidestilt andrevalg i vedlikeholdsbehandlingen ifølge UpToDate og NEL (1, 3). Ifølge lærebok i medikamentell behandling av psykiske lidelser er valproat kanskje bedre enn litium ved raskt vekslende bipolar lidelse, men det er utilstrekkelig undersøkt som langtidsprofylakse (8). Valproat er i Norge indisert for behandling av manisk episode ved bipolar lidelse, når litium er kontraindisert eller ikke tolerert. Fortsatt behandling etter en manisk episode kan vurderes til pasienter som har respondert på valproat for akutt mani (12). Ifølge UpToDate reduserer valproat risikoen for tilbakefall hos bipolare pasienter med omtrent 30% (3).

En Cochrane kunnskapsoppdatering fra 2013 inkluderer 876 pasienter i seks randomiserte kontrollerte studier (RCT), der to studier sammenligner valproat med placebo, og fire studier sammenligner valproat med litiumbehandling. Forfatterne konkluderer med at det er begrenset evidens for effekten av valproat i langtidsbehandlingen av bipolar lidelse, og at evidens for effekt av litium versus placebo er sterkere enn for valproat versus placebo (13). Lingjærde og Aarre angir også at valproat foreløpig er ufullstendig undersøkt som langtidsprofylakse ved bipolar lidelse, men at valproat har god effekt ved akutt mani. Det er mindre utprøvd ved bipolar og unipolar depresjon og det foreligger ingen sterke indikasjoner på at valproat alene har effekt i behandingen av akutt bipolar depresjon. Valproat har bedre effekt enn placebo i den tilbakefallsforebyggende langtidsbehandlingen, og ser ut til å være omtrent like effektivt som litium, men dokumentasjonen er mangelfull (8).

Det er betydelige forskjeller i bivirkningsprofilen til litium sammenlignet med valproat, og dette vil ha betydning for valg av medikament hos den enkelte pasient. Valproat er teratogent, og bruk hos kvinner i fertil alder frarådes (12).

Kvetiapin Andregenerasjons antipsykotikum. Sidestilles med valproat, litium og antidepressiva som andrevalg hos NEL (etter lamotrigin) (1) og UpToDate (etter den behandlingen som effektivt behandlet den akutte episoden) (3). I Norge indisert for behandling av bipolar lidelse ved moderate til alvorlige maniske episoder og ved depressive episoder, samt til forebygging av tilbakefall av maniske eller depressive episoder hos pasienter med bipolar lidelse som tidligere har respondert på behandling med kvetiapin (14).

Jamfør Helsedirektoratets veileder fant flere store studier bedre effekt av kvetiapin enn av placebo når legemiddelet ble gitt i kombinasjon med litium eller valproat hos pasienter med bipolar lidelse type I. Effekten var uttalt, også med tanke på å forhindre nye depressive episoder (4).

UpTodate viser til en studie av to års varighet som randomiserte pasienter tidligere stabilisert på kvetiapin til kvetiapin, litium eller placebo. Tid til tilbakefall av mani eller depresjon var lenger for kvetiapin enn placebo, og tid til tilbakefall av depresjon var lenger for kvetiapin enn for litium (3).

Søvnapnésyndrom er rapportert hos pasienter som bruker kvetiapin, og SPC angir at det bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har en historie med søvnapne, noe som er tilfelle hos den aktuelle pasienten. Rastløse ben, som pasienten også har, er oppgitt i SPC som en mindre vanlig bivirkning (<1%) (14).

Olanzapin Andregenerasjons antipsykotikum. Vurdert som tredjevalg i vedlikeholdsbehandlingen av UptoDate (3). Ikke angitt som alternativ vedlikeholdsbehandling av bipolar lidelse type II i NEL (1). Norsk legemiddelhåndbok beskriver bruk av olanzapin i kombinasjon med fluoksetin, mens NEL nevner olanzapin i monoterapi som et alternativ ved depresjonsepisoder (1, 2). I Helsedirektoratets retningslinje for behandling av bipolare lidelser har man konkludert med at det er et effektivt middel i vedlikeholdsbehandlingen, og at det verner like godt mot depressive residiv som litium og bedre mot manier (4). Bruken begrenses av betydelige metabolske bivirkninger.

Karbamazepin Antiepileptikum. Vurdert som et fjerdevalg i behandling av bipolar lidelse av UpToDate, basert på en meta-analyse av fire RCT-er som fant at forebygging av tilbakefall og innleggelse var sammenlignbar med litium. Ingen av studiene inkluderte en placebo-arm (3).

Lingjærde og Aarre skriver at karbamazepin er virksomt ved akutt mani, men legemiddelet har mer bivirkninger og mindre effekt enn valproat. Den antidepressive effekten er mindre sikker. Mindre effektivt enn litium som profylakse ved typisk bipolar lidelse, men kanskje noe bedre enn litium ved raskt vekslende variant (8).

NEL anbefaler karbamazepin som andrevalg ved anfall av mani, eller blandet episode, men ikke som vedlikeholdsbehandling (1).

I Norge har karbamazepin indikasjonene behandling av akutt manisk episode og profylaktisk behandling av bipolar affektiv lidelse. Karbamazepin er en potent enzyminduktor og kan gi uheldige farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler. Karbamazepin kan også gi alvorlige komplikasjoner som bloddyskrasier. Disse har forårsaket dødsfall. Karbamazepin kan ha levertoksiske effekter, og er teratogent (15).

Rastløse ben, kvetiapin og pramipeksol Den aktuelle pasienten har opplevd forverring av rastløse ben, som er en kjent, men mindre vanlig (<1 %) bivirkning av kvetiapin.

Ifølge NEL er antiepileptika; karbamazepin og gabapentin aktuelle medikamenter til behandling av rastløse ben når ikke-medikamentelle tiltak, dopaminagonister eller svake opioider ikke har hatt tilstrekkelig effekt (16). Gabapentin er ikke aktuelt for denne pasienten da hun tidligere har reagert på dette med generalisert urtikaria og angioødem. UpToDate beskriver karbamazepin som mulig nyttig i behandlingen av rastløse ben, men data foreligger kun fra et lite antall åpne studier (17). Forskrivning av karbamazepin mot rastløse ben vil være utenfor indikasjon i Norge, og forskriver vil påta seg et særlig ansvar.

Medikamenter med sentral antidopaminerg aktivitet som kvetiapin vil kunne motvirke den farmakologiske effekten av dopaminagonister som pramipeksol. I tillegg vil bivirkninger som CNS-depresjon og hypotensjon kunne potenseres. Det er vanskelig å forutsi nettoeffekten, og et anerkjent oppslagsverk anbefaler å unngå kombinasjonen (18). Ved søk i medisinsk litteratur har vi funnet en enkelt kasusrapport som beskriver en pasient med rastløse bein sannsynligvis utløst av kvetiapin, som hadde god effekt av behandling med pramipeksol uten at kvetiapin ble seponert (19).

KONKLUSJON
Lamotrigin er førstevalg som vedlikeholdsbehandling ved bipolar lidelse type II ifølge flere kilder. Kvetiapin, litium og valproat er vanlige andrevalg. Karbamazepin har i Norge indikasjonen profylaktisk behandling av bipolar affektiv lidelse, men medikamentet har mindre sikker antidepressiv effekt og en mindre fordelaktig bivirkningsprofil enn de øvrige medikamentene. Forverring eller utbrudd av psoriasis er en mindre vanlig bivirkning av litium. Kvetiapin kan gi rastløse ben og skal brukes med forsiktighet ved søvnapné.

Hvilket medikament som er mest hensiktsmessig som vedlikeholdsbehandling for den aktuelle pasienten må baseres på en klinisk totalvurdering der faktorer som øvrige sykdommer, bivirkningsprofil og praktiske forhold er inkludert.

Kombinasjonen av kvetiapin og pramipeksol anbefales ikke, men nettoeffekten er usikker og det finnes kun én enkeltrapport på vellykket behandling av rastløse ben med pramipeksol ved samtidig kvetiapinbruk.

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Bipolar affektiv lidelse. http://www.legehandboka.no/ (Publisert: 26. mars 2018).
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Bipolar lidelse. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2017).
3. Post R, Keck P et al. Bipolar disease in adults: Choosing maintenance treatment. Version 55.0. In: UpToDate.
4. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. http://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer (utgitt 1. november 2012).
5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Stemningsstabiliserende midler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 22. desember 2015).
6. Stahl SM, editor. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications; 4th ed. 2013: 379
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipolar disorder: assessment and management. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/ (Sist oppdatert: april 2018).
8. Lingjærde O, Aare T. Psykofarmaka 2015; 6. Utg.: 466-81.
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. august 2018).
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lithionit. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. juli 2018).
11. RELIS database 2017; spm.nr. 6796, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. juni 2017).
13. Cipriani A, Reid K et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD003196.
14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroquel Depot. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. juni 2018).
15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tegretol Retard. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 5. april 2018).
16. Norsk elektronisk legehåndbok. Rastløse bein. http://www.legehandboka.no/ (Publisert: 22. januar 2016).
17. Silber H, Hurtig HI et al. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults. Version 39.0. In: UpToDate.
18. Drug Interactions Checker (USA). http://www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 4. september 2018).
19. Rittmansberger H, Werl R. Restless legs syndrome induced by quetiapine: report of seven cases and review of the literature. Int J Neuropsychopharmacol 2013 Jul; 16(6): 1427-3.