Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Selektive COX-2-hemmere, kombinasjonspreparater og glukosamin



Fråga: Hvor stor risikoøkning gir bruk av en syklooksygenase (COX)-2-hemmer over lang tid med tanke på bivirkninger som hjerte/karsykdom? Kan en selektiv COX-2-hemmer benyttes som kur av og til, eller som fast dosering, på en lav dose? Hva blir forskjellen på å gi naproksen+esomeprazol (Vimovo) og å gi naproksen (eller et annet ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID)) sammen med en protonopumpehemmer (PPI) i tillegg, eventuelt sammen med en histamin H2-blokker? Finnes det noen preferanser med tanke på det å bruke naproksen+esomeprazol, diklofenak+misoprostol (Arthrotec) eller etorikoksib (Arcoxia) ved artrose eller langvarige muskel/skjelettplager? Hvorfor selges glukosamin? Har det noen dokumentert effekt?

Svar: Selektive COX-2-hemmere og kardiovaskulære bivirkninger
RELIS har flere ganger tidligere utredet spørsmål om selektive COX-2-hemmere og kardiovaskulære bivirkninger. Alle NSAIDs gir økt risiko for alvorlige og potensielt dødelige bivirkninger i nyre, hjerte/kar og mage/tarm, også hos pasienter uten kjente risikofaktorer. Assosiasjon er påvist mellom de fleste NSAIDs og hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt, atrieflimmer og kardiovaskulær død. Dette gjelder også pasienter med lav utgangsrisiko. Den absolutte risikoøkningen er liten (en til to tilfeller per tusen personår). Kardiovaskulær risiko for en rekke NSAIDs er sammenlignet i en metaanalyse fra 2013 som så på data fra over 300 000 pasienter i mer enn 600 studier. Blant annet fant forfatterne økt risiko for kardiovaskulær hendelse (hjerteinfarkt, hjerneslag, vaskulær død) for selektive COX2-hemmere (RR 1,4, 95% KI 1,1-1,7) og også for høydose diklofenak (RR 1,4, 95% KI 1,1-1,8) (1). Risikoøkningen for kardiovaskulære komplikasjoner tilsvarer omtrent en dobling i antall hjerteinfarkter hos brukere av selektive COX-2-hemmere (2).

En registerbasert studie fra Nederland, Tyskland, Storbritannia og Italia viste at bruk av et hvilket som helst NSAID var assosiert med en 19% relativ risikoøkning for å bli innlagt med hjertesvikt. Dette gjaldt bruk de siste 14 dagene før innleggelse. Enkelte case-control-studier har vist en moderat økt risiko for atrieflimmer blant NSAID-brukere. Det er uklart hvor sterk denne sammenhengen er, blant annet på grunn av begrensninger i studiedesign (1).

Generelt øker kardiovaskulær risiko med økende dose og varighet av behandlingen, men en må regne med at risikoøkning er tilstede fra første tablett. For de fleste NSAIDs gitt i høye doser ser det ut til at risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død er i samme størrelsesorden, foruten at risikoen ser ut til å være lavere for naproksen. For lavest mulig risiko, anbefales laveste effektive dose og kortest mulig behandlingsvarighet, eventuelt intermitterende bruk av ikke-selektive NSAIDs. Naproksen er førstevalg, men ibuprofen kan være et alternativ for pasienter uten kardiovaskulær sykdom. Ved behov for langvarig behandling bør naproksen velges (2, 3). For pasienter med tidligere gjennomgått hjerteinfarkt bør indikasjon for behandling med NSAID være streng, og man bør eventuelt velge naproksen til disse pasientene. COX-2-hemmere, diklofenak og høydose ibuprofen skal ikke brukes (4).

Naproksen og esomeprazol
Naproksen ser ut til å være forbundet med mindre risiko for kardiovaskulære bivirkninger enn andre NSAIDs. Alle NSAIDs gir betydelig risiko for gastrointestinale bivirkninger, og naproksen er blant dem med høyest risiko. Samtidig bruk av lavdose acetylsalisylsyre øker risikoen ytterligere. Pasienter med risikofaktorer for magesår bør derfor bruke protonpumpehemmer profylaktisk i behandlingsperioden. Dersom det vurderes som hensiktsmessig, kan kombinasjonspreparat med naproksen og esomeprazol (Vimovo) brukes (4). Esomeprazol i Vimovo er, i motsetning til de enterodrasjerte esomeprazolproduktene, ikke indisert for behandling av sykdom, men brukes som en mer generell profylakse mot bivirkninger av naproksen (5). Vimovo gir forsinket frisetting av naproksen, og er følgelig dårlig egnet ved behov for rask effekt (4). I tilfeller med behov for raskt innsettende effekt, kan naproksen vanlige tabletter og esomeprazol forskrives.

Mange pasienter med gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) har intermitterende symptomer der det er tilstrekkelig og hensiktsmessig å behandle symptomer bare når de oppstår. PPI i de formuleringer som er tilgjengelige i Norge, er mindre egnet enn histamin H2-blokkere for slik bruk fordi effekt oppnås først etter 1-2 døgn. PPI kan derimot brukes forebyggende i kortere og lengre perioder i situasjoner der symptomer forventes, som for eksempel ved feriereiser, fysiske anstrengelser eller lignende. Sammenlignende studier har vist at PPI er mer effektive enn histamin H2-blokkere ved magesår, GØRS og øsofagitt, men at det trolig ikke er vesentlig forskjell innbyrdes mellom ulike PPI (6).

Naproksen+esomeprazol, diklofenak+misoprostol eller etorikoksib ved artrose eller langvarige muskel/skjelettplager?
Naproksen+esomeprazol (Vimovo) har indikasjon ved symptomatisk behandling hos voksne med osteoartritt, revmatoid artritt og ankyloserende spondylitt, hos pasienter med risiko for å utvikle gastriske sår og/eller duodenalsår assosiert med bruk av NSAIDs, og der behandling med lavere doser med naproksen eller andre NSAIDs ikke antas å være tilstrekkelig (7).

Indikasjon for bruk av diklofenak+misoprostol (Arthrotec) er revmatoid artritt og artrose hos voksne pasienter når NSAID er nødvendig til tross for legemiddelrelaterte ventrikkel- og duodenalsår i anamnesen (8). Misoprostol er en syntetisk prostaglandin E1-analog, som stimulerer produksjonen av mukosabeskyttende komponenter, og som kan brukes til forebygging av ventrikkel- og duodenalsår ved samtidig behandling med NSAIDs som tidligere har hatt legemiddelrelaterte sår gastrointestinalt (9). Bruk av diklofenak er assosiert med økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag. Sannsynligvis gjelder den økte risikoen enhver dosering og varighet av diklofenakbruk, men risikoen tiltar med økende doser og langtidsbehandling. RELIS har ikke funnet klare beskrivelser av hva som menes med "langtidsbehandling" (10).

Etorikoksib (Arcoxia) er indisert hos voksne og ungdom fra 16 år og eldre til symptomatisk behandling av artrose, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt samt ved smerte og tegn på inflammasjon assosiert med akutt urinsyregikt (11).

Vi anbefaler å unngå selektive COX-2-hemmere og diklofenak, og heller bruke naproksen, i kortest mulig tid, eventuelt under dekke av en PPI. Eldre og de med kardiovaskulær risiko, nedsatt nyrefunksjon og de som bruker ACE-hemmere, AII-blokkere og diuretika er spesielt utsatt, og bør unngå NSAIDs peroralt. Ved overflatiske bløtdelsskader eller smerter i hudnære ledd som hender, knær og ankler vil NSAID-gel være et godt alternativ. Mange vil alene eller i tillegg ha god nytte av paracetamol (12).

Har glukosamin dokumentert effekt?
Det er ingen sikre holdepunkter for at glukosamin har en sykdomsmodifiserende effekt og hindrer nedbrytning av brusk hos mennesker. Hos pasienter som får smertelindring og forbedret fysisk funksjon (symptomlindring), inntrer vanligvis effekten innen fire uker, men det er ikke dokumentert at dette er effekt utover placeboeffekten. Videre er det usikkert om saltformen (sulfat eller hydroklorid) er av betydning for effekten. Glukosamin er ATC-klassifisert som et antiflogistikum, men har ingen dokumentert antiinflammatorisk effekt (13).

RELIS har tidligere utredet forskjellen i effekt på de ulike glukosaminpreparatene som selges i Norge, og anga følgende: Studier som har vært gjennomført har vist noe bedre effekt av glukosaminsulfat enn av glukosaminhydroklorid. Det er imidlertid et problem at pasientene til dels ble behandlet med kondroitin samtidig, slik at den rene glukosamin-effekten kan ha vært vanskelig å måle og i noen studier har man sammenliknet effekten mot placebo. Videre har studiene vært kortvarige og det er mulig at bruk av ulike salter og ulike (ikke direkte sammenlignbare) doseringer har medvirket til at studiene som er gjort med glukosamin har gitt varierende resultat om effekt. Vi har ikke funnet studier som har sammenliknet effekten av glukosaminsulfatkaliumklorid og glukosaminhydroklorid direkte (14).

Oppdaterte søk i litteraturdatabaser har ikke tilført informasjon som endrer på dette (15-17). UpToDate angir at studier av noe bedre kvalitet har vist ubetydelige effekter av glukosaminhydroklorid på knesmerter, mens høyere doser glukosaminsulfat (1500 mg/dag) eller kondroitin (800 mg/dag) kan gi en statistisk signifikant, men liten effekt på symptomene sammenlignet med placebo. Graden av klinisk relevans er svært usikker (15).

KONKLUSJON
En assosiasjon er påvist mellom de fleste NSAIDs og hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt, atrieflimmer og kardiovaskulær død, også for pasienter med lav utgangsrisiko. Generelt øker kardiovaskulær risiko med økende dose og varighet av behandlingen, men en må regne med at risikoøkning er tilstede fra første tablett. For de fleste NSAIDs gitt i høye doser ser det ut til at risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død er i samme størrelsesorden, men den ser ut til å være lavere for naproksen. For lavest mulig risiko, anbefales laveste effektive dose og kortest mulig behandlingsvarighet, eventuelt intermitterende bruk av et ikke-selektivt NSAID, istedet for bruk av en selektiv COX-2-hemmer eller preparater som inneholder diklofenak. Naproksen er førstevalg. Eldre og de med kardiovaskulær risiko, nedsatt nyrefunksjon og de som bruker ACE-hemmere, AII-blokkere og diuretika bør unngå NSAIDs peroralt. Ved overflatiske smerter i hudnære ledd som hender, knær og ankler vil NSAID-gel og/eller paracetamol være et godt alternativ.

Pasienter med risikofaktorer for magesår bør bruke PPI profylaktisk i behandlingsperioden. Kombinasjonspreparat med naproksen og esomeprazol kan benyttes, men har forsinket frisetting av naproksen. PPI er antatt mer effektive enn histamin H2-blokkere ved magesår, GØRS og øsofagitt.

Det er ikke sikre holdepunkter for at glukosamin har en sykdomsmodifiserende effekt og hindrer nedbrytning av brusk hos mennesker. Hos pasienter som får symptomlindring, inntrer vanligvis effekten innen fire uker, men det er ikke dokumentert at dette er effekt utover placeboeffekten.

Referenser:
  1. RELIS database 2017; spm.nr. 8900, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  2. Roland PDH. NSAIDs: "Det er fali' det!". Utposten 2015; 44(1): 52-3.
  3. Solomon DH. COX-2 selective inhibitors: Adverse cardiovascular effects. Version 13.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. september 2017).
  4. RELIS database 2015; spm.nr. 10069, RELIS Vest (www.relis.no).
  5. RELIS database 2018; spm.nr. 10359, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  6. RELIS database 2016; spm.nr. 6329, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vimovo. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. mai 2017).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arthrotec. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. august 2018).
  9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Misoprostol. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 11. januar 2018)
  10. RELIS database 2017; spm.nr. 9086, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arcoxia. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. mai 2016).
  12. KUPP - kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av NSAIDs. http://www.legemiddelverket.no/kupp (Publisert: 21. september 2016).
  13. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Glukosamin. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 2. desember 2016).
  14. RELIS database 2017; spm.nr. 8445, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  15. Deveza LA. Management of knee osteoarthritis. Version 2.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. juni 2018).
  16. Zhu X, Sang L. Effectiveness and safety of glucosamine and chondroitin for the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Orthop Surg Res. 2018(6); 13(1): 170.
  17. Simental-Mendía M, Sánchez-Garcí A, et al. Effect of glucosamine and chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. 2018; 38(8): 1413–1428.