Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hyperkolesterolemi - alternativ behandling til atorvastatin og ezetimib



Fråga: Levertransplantert pasient med hyperkolesterolemi. Atorvastatin (Lipitor) ble forsøkt først, deretter ezetimib (Ezetrol). Pasienten fikk stigende lever- og galleparametere under begge behandlingene. Har dere forslag til medikamentell behandling?

Svar: Økte lever- og galleverdier av statiner og ezetimib
Økning i leververdier kan forekomme ved statinbehandling, og spesielt ved høye doser. Mild, asymptomatisk og doseavhengig transaminaseøkning er forholdsvis vanlig ved bruk av statiner, og er som regel selvbegrensende og forbigående. Klinisk signifikant leverskade av hepatocellulær, kolestatisk eller blandet type er også rapportert ved bruk av statiner, men er sjeldent. Leverbivirkninger kan oppstå på varierende tidspunkter i behandlingsforløpet (1, 2).

Den godkjente norske preparatomtalen for atorvastatin (Lipitor) angir unormale leverfunksjonstester som en kjent, vanlig (<10%) bivirkning. Forandringene er vanligvis milde, forbigående og krever som oftest ikke avbrytelse av behandlingen. Dersom serumtransaminaser stiger til over tre ganger øvre referanseverdi og forblir på dette nivået, anbefales dosereduksjon eller seponering. Atorvastatin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent leversykdom (3).

Preparatomtalen for ezetimib angir unormal leverfunksjonstest og økte serumtransaminaser som kjente, mindre vanlige (<1%) bivirkninger av monoterapi (ikke sammen et statin). Slike stigninger sett i kliniske studier var vanligvis asymptomatiske, ikke forbundet med kolestase og gikk tilbake til utgangsverdien etter seponering av behandlingen eller ved fortsatt behandling (4).

Alternativ lipidsenkende behandling
Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom angir at det ved bivirkninger, utilstrekkelig effekt eller intoleranse kan forsøkes med andre statiner enn atorvastatin eller en reduksjon i dosen til en tolererbar dose. Retningslinjen angir at i tilfeller hvor statiner overhodet ikke tolereres, må tilleggsbehandling med ezetimib vurderes (1). Dersom aktuell pasient ikke kan bruke verken et statin eller ezetimib i monoterapi, eller disse i kombinasjon i lavere doser, må andre alternativer vurderes.

Retningslinjen omtaler at resiner som øker utskillelsen av gallesyre, som kolesevalam (Cholestagel), kolestyramin (Questran, Questran Loc) og kolestipol (Lestid), kan vurderes i spesielle tilfeller (1). Disse legemidlene senker total- og LDL-kolesterol, øker triglyserider og forverrer insulinresistens, og de kan kombineres med statiner. Disse legemidlene kan ha betydelige gastrointestinale bivirkninger, og har tungvinte administrasjonsformer som seks eller flere kapsler daglig når det gjelder kolesevelam og pulver som røres ut i væske når det gjelder kolestyramin og kolestipol (5, 6).

Serum transaminasestigninger er i preparatomtalen angitt som en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning av kolesevalam, og unormale leverfunksjonstester som en kjent bivirkning uten kjent frekvens for kolestyramin. Preparatomtalen for kolestipol angir ikke påvirkning av lever- eller galleparametre som en kjent bivirkning (7). Effekten av resiner økes ved kombinasjonbehandling med statiner, men legemidlene må ikke administreres samtidig. Siden resiner kan påvirke absorpsjonen av også en rekke andre legemidler dersom de gis samtidig, bør andre legemidler som hovedregel tas minst 1 time før eller 4–6 timer etter resin (8).

Nylig er PCSK-9-hemmere blitt registrert som godkjente legemidler i Norge, som injeksjonsvæskene alirokumab (Praluent) og evolokumab (Repatha), og disse kan også vurderes som behandling i spesielle tilfeller (1). Proproteinkonvertasesubtilisin/kexin-type 9 (PCSK9) er et protein som binder seg til LDL-reseptorene på overflaten av levercellene og fører til hurtigere nedbrytning og lavere antall LDL-reseptorer på celleoverflaten (6). Alirokumab og evolokumab er indisert til voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, som tillegg til diett, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert (9).

Preparatomtalene for alirokumab og evolokumab angir ikke påvirkning av lever- eller galleparametre som en kjent bivirkning (9). Ingen dosejustering av alirokumab eller evolokumab er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Når det gjelder pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon er ikke dosejustering nødvendig for alirokumab. For evolokumab ble det observert en reduksjon i den totale eksponeringen av legemidlet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, som kan føre til redusert effekt, og pasientene bør derfor overvåkes. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, og både alirokumab og evolokumab bør derfor brukes med forsiktighet (8, 9).

Behandling med disse injeksjonslegemidlene begrenses av at de er dyre og refusjon for PCSK-9-hemmere er per i dag begrenset til pasienter som har forsøkt maksimalt tolererbare doser av statin og/eller ezetimib og har en av følgende tilstander: - familiær hyperkolesterolemi med LDL-kolesterol 5 mmol/L eller høyere under pågående behandling - hyperkolesterolemi ved etablert aterosklerotisk sykdom med LDL-kolesterol 4 mmol/L eller høyere under pågående behandling - pasienter med hyperkolesterolemi, som får eller er aktuelle for LDL-aferesebehandling (10).

Nikotinsyre og fibrater kan brukes til behandling av hyperkolesterolemi, men har ikke markedsføringstillatelse i Norge. Nikotinsyre kan gi leveraffeksjon som bivirkning med økning av transaminaser, alkalisk fosfatase og bilirubin, og er kontraindisert ved betydelig nedsatt leverfunksjon. Fibrater kan gi økning i levertransaminaser og økt tendens til gallestein. Forsiktighet med bruk av fibrater anbefales ved redusert leverfunksjon, og bruk er kontraindisert ved alvorlig redusert leverfunksjon (8).

KONKLUSJON
I tilfeller hvor statiner og/eller ezetimib ikke kan brukes til behandling av hyperkolesterolemi, kan det forsøkes med resiner eller PCSK-9-hemmere. Disse legemidlene kan kombineres med et statin eller ezetimib i lav dose, dersom dette er aktuelt.

Referenser:
  1. Bruk av statiner og andre lipidsenkende legemidler ved primærforebygging av hjerte- og karsykdom. Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (oppdatert 3. mai 2018).
  2. Nordmo E, Giverhaug T. Statiner og levertoksisitet. Utposten 2015; 44(7): 46-7.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lipitor. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 26. mars 2018).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ezetrol. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 5. september 2018).
  5. Norsk elektronisk legehåndbok. Hyperlipidemi. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 11. juli 2018).
  6. Tonstad S. Statinintoleranse. Tidsskr Nor Legeforen 2017; 137: 36-8.
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Cholestagel b) Questran c) Lestid. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: a) 16. mai 2017 b) 15. januar 2013 c) 11. mars 2015).
  8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Serum-lipidsenkende midler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 25. januar 2017).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Repatha b) Praluent. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: a) 2. august 2018 b) 9. oktober 2018 ).
  10. Individuell stønad til kolesterolsenkende legemidler (PCSK9-hemmere). Helfo. https://www.helfo.no/ (Søk:19. oktober 2018)