Frågedatum: 2018-12-14

RELIS database 2018; id.nr. 7334, RELIS Midt-Norge

Interaksjon mellom flukonazol og kvetiapin

Fråga: En pasient med kronisk soppinfeksjon (Candida albicans) i underlivet er vurdert som kandidat for langtidsbehandling med flukonazol (Diflucan) over flere uker. Pasienten bruker også kvetiapin (Quetiapin) 700 mg/dag mot bipolar lidelse. Det er beskrevet en interaksjon mellom flukonazol og kvetiapin som blant annet gir økt konsentrasjon av kvetiapin og økt risiko for arytmi. Pasienten har ikke kjent hjertesykdom i nær familie. Behandling med flukonazol ville innebære 200 mg alternerende dager i en uke, så 200 mg per uke i to måneder, og eventuelt 200 mg annenhver uke i ytterligere 4-6 måneder. 1. Kan kombinasjonsbehandling med flukonazol og kvetiapin gjennomføres som foreslått? 2. Er det en annen aktuell peroral behandling mot kronisk Candida albicans som ikke interagerer med kvetiapin?

Svar: Interaksjon mellom flukonazol og kvetiapin?
Samtidig bruk av kvetiapin og flukonazol kan føre til økt konsentrasjon av kvetiapin i serum og følgelig økt risiko for bivirkninger. Bakgrunnen for interaksjonen er at flukonazol hemmer enzymet CYP3A4 som er ansvarlig for metabolismen av kvetiapin. Både flukonazol og kvetiapin gir økt risiko for QT-forlengelse (1-8).

RELIS har tidligere konkludert med at engangsdosering av flukonazol synes å være greit, men at interaksjonen vil være gjeldende ved gjentatt dosering av flukonazol. Samtidig bruk av flukonazol og kvetiapin er ikke spesifikt studert og grunnlaget for interaksjonen er indirekte og basert på data fra andre azoler som er mer potente hemmere av CYP3A4 (9).

Legemiddelhåndboka oppgir at i hardnakkede tilfeller kan flukonazol peroralt gis hver 14. dag, eller etter hver menstruasjon, i 3–6 måneder (10). Norsk elektronisk legemiddelhåndbok oppgir at residiv behandles primært som akutt infeksjon. Ingen av alternativene er bedre dokumentert enn andre. Behandlingen individualiseres etter hvor hyppig residivene opptrer. Minst fire dokumenterte episoder per år og manglende symptomkontroll kan behandles med ett av følgende alternativer i inntil seks måneder (11):
Alternativ 1: Lokalbehandling med imidazol vagitorie 500 mg en gang per uke eller 500 mg en gang per måned ved menstruasjonstidspunkt.
Alternativ 2: Peroral behandling med flukonazol kapsel 100-150 mg dag 1, 4 og 7, og deretter flukonazol én kapsel 100-150 mg en gang per uke, eller flukonazol én kapsel 100-150 mg en gang per måned ved menstruasjonstidspunkt, i inntil seks måneder. Etter to doser kan behandlingseffekt kontrolleres med klinisk undersøkelse og dyrkningsprøver.

Annen aktuell peroral behandling mot kronisk candida albicans
Tilgrunnliggende årsaker for soppinfeksjonen må korrigeres om mulig (unngå hyppig vask med såpe). Partner bør behandles lokalt hvis denne har plager (10). Ketokonazol har ikke indikasjon ved kroniske soppinfeksjoner i underlivet (12). Peroral administrasjon av ketokonazol kan være et alternativ ved kroniske soppinfeksjoner, men bør på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger, spesielt levertoksisitet, bare brukes i unntakstilfeller der annen behandling ikke har ført frem. Samtidig bruk av ketokonazol og kvetiapin er kontraindisert, siden det kan øke kvetiapinrelatert toksisitet. Ketokonazol vil ha enda sterkere hemming av CYP3A4 enn flukonazol. Det vil medføre en ytterligere økt risiko for forlenget OT-tid ved samtidig bruk av kvetiapin (13).

KONKLUSJON
Både flukonazol og kvetiapin gir økt risiko for QT-forlengelse, og gjentatt dosering av flukonazol vil øke risikoen for en slik bivirkning, da flukonazol hemmer enzymet CYP3A4 som er ansvarlig for metabolismen av kvetiapin. Vi anbefaler at denne kombinasjonen unngås. Annen peroral behandling mot kronisk Candida albicans, som ketokonazol, vil kunne ha enda sterkere hemming av CYP3A4 enn flukonazol. Samtidig bruk av ketokonazol og kvetiapin er kontraindisert grunnet økt risiko for kvetiapinrelatert toksisitet, og innebærer også ytterligere økt risiko for forlenget OT-tid. For den aktuelle pasienten foreligger det ingen annen alternativ behandling enn optimalisering av konservative tiltak og lokalbehandling, i inntil seks måneder, dersom det ikke er forsøkt.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diflucan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 15. juni 2018).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroquel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 8. august 2018).
3. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk: 12. desember 2018).
4. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. http://www.helsebiblioteket.no/ (12. desember 2018).
5. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. desember 2018).
6. Drug Interactions Checker (USA). http://www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 12. desember 2018).
7. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 12. desember 2018).
8. Sundhedsstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 12. desember 2018).
9. RELIS database 2015; spm.nr. 10797, RELIS Vest. (www.relis.no)
10. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Candida. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 13. september 2016).
11. Norsk elektronisk legehåndbok. Candida vaginitt. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 10. juli 2018).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ketoconazole. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 14. desember 2017).
13. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Ketokonazol http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 5. januar 2018).