Frågedatum: 2001-07-11

RELIS database 2001; id.nr. 734, RELIS Midt-Norge

Interaksjon mellom fluoksetin og zuklopentixol.

Fråga: Er det fare for interaksjon mellom CYP 2D6-hemmeren Fontex® [fluoksetin] og Cisordinol® [zuklopentixol]?

Svar: Både fluoksetin og zuklopentixol metaboliseres av det polymorfe enzymet CYP 2D6 i tillegg til andre CYP-enzymer, blant annet CYP 3A4 (1-5). Interaksjonsdatabasen DRUID (6) oppgir at det er risiko for økt konsentrasjon av zuklopentixol ved samtidig inntak av fluoksetin og dermed økt risiko for ekstrapyramidale bivirkninger av zuklopentixol. Dette er de samme anmerkninger som er gjort for kombinasjonen av legemidlene av Drugline® i Sverige (4,5). Økt konsentrasjon av zuklopentixol er en farmakokinetisk følge av at fluoksetin hemmer enzymet CYP 2D6, og sannsynligvis også CYP 3A4.

Hvorvidt denne konsentrasjonsøkningen av zuklopentixol vil gi (forverring av) ekstrapyramidale bivirkninger avhenger igjen av andre individuelle faktorer. Pasientens CYP 2D6 genotype og metabolske kapasitet kan ha betydning. Det er i en liten studie (36 pasienter) vist at clearance av oralt dosert zuklopentixol for de med ekstensiv metabolisme er dobbelt så høy som for de med sakte metabolisme (2). Denne forskjellen er relativt liten i forhold til, for eksempel, perfenazin hvor doseforskjellen er 5-6 ganger. I en større studie (108 pasienter) hadde 12 pasienter med sakte metabolisme og 38 pasienter med ekstensiv metabolisme og behandling med andre legemidler som metaboliseres av CYP 2D6 60% høyere median steady-state serumkonsentrason/dose-ratio enn 58 pasienter med ekstensiv metabolisme uten samtidig behandling med andre potensielt interagerende legemidler. Forfatterne poengterre at det kan stilles spørsmål ved hvorvidt dette er klinisk relevant ettersom steady-state serumkonsentrason/dose-ratio varierte mellom 0,5 og 4,2 nmol/L/mg i pasientgruppen (3). Resultatet indikerer at CYP 2D6 genotype er av like stor betydning som eventuelle interaksjoner. De potensielt interagerende legemidlene i studien er ikke spesifisert i abstractet.

Zuklopentixol har også moderat adrenerg alfa1-blokkerende effekt, som kan gi bivirkninger som svimmelhet, hjertebank og ortostatisk hypertesjon. I tilstrekkelig høye doser har også priapisme vært sett som en bivirkning (7). Dette er også rapportert i ett kasus som resultat av økt zuklopentixol-konsentrajon i kombinasjon med en annen CYP 2D6-hemmer; paroxetin (8).

Farmakodynamisk interaksjon mellom fluoksetin og zuklopentiksol kan ikke utelukkes, men dette er ikke rapportert (3). Teoretisk kan dette forekomme og skyldes at fluoksetin øker serotoninerg transmisjon, noe som igjen fører til redusert dopaminerg transmisjon i deler av det serotoninerge system, spesielt i nigrostriatale system. Dette kan utløse akatisi og ekstrapyramidale symptomer, men er også avhengig av individuelle faktorer.

Ved samtidig behandling med fluoksetin og zuklopentixol kan det være nødvendig å justere doseringen ved hjelp av TDM-analyser for å unngå ekstrapyramidale bivirkninger.

Konklusjon
Både fluoksetin og zuklopentixol metaboliseres av det polymorfe enzymet CYP 2D6. Det er risiko for økt konsentrasjon av zuklopentixol ved samtidig inntak av fluoksetin og dermed økt risiko for ekstrapyramidale bivirkninger av zuklopentixol. Farmakodynamisk interaksjon mellom fluoksetin og zuklopentixol kan ikke utelukkes, men dette er ikke rapportert. Pasientens CYP 2D6 genotype kan også være relevant for den resulterende zuklopentiksol-konsentrasjonen. Den potensielle interaksjonen mellom fluoksetin og zuklopentixol virker å være av moderat karakter.

1. Felleskatalog 2001; 598-9.
2. Jerling M, Dahl ML et al. The CYP2D6 genotype predicts the oral clearance of the neuroleptic agents perphenazine and zuclopenthixol. (Abstract). Clin Pharmacol Ther 1996; 59(4): 423-8.
3. Linnet K, Wiborg O. Influence of Cyp2D6 genetic polymorphism on ratios of steady-state serum concentrations to dose of the neuroleptic zuclopenthixol. (Abstract). Ther Drug Monit 1996; 18(6): 629-34.
4. Drugline database (Sverige) 1995; spm.nr. 11965.
5. Drugline database (Sverige) 1999; spm.nr. 15933.
6. http://www.druid.uio.no/ (11. juli 2001)
7. van Hemert AM, Meinhardt W et al. Recurrent priapism as a side effect of zuclopenthixol decanoate. (Abstract). Int Clin Psychopharmacol 1995;10(3):199-200.
8. Koers H. Priapism caused by simultaneous use of zuclopenthixol and paroxetine (Nederlandsk). (Abstract). Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143(4): 208-10.