Høye doser antihistamin og omalizumab i graviditet

Fråga: En lege viser til at de tidvis har pasienter med kronisk urtikaria hvor behandling med antihistaminer, fortrinnsvis cetirizin, i doser opp til 20 mg to ganger daglig anbefales som førstevalg. Dersom dette ikke fungerer er omalizumab neste trinn på behandlingsstigen. En pasient med kronisk urtikaria har nylig funnet ut at hun er gravid. Hun har tidligere hatt noe effekt av feksofenadin (Telfast) 180 mg en gang daglig, og hadde mindre effekt av loratadin 20 mg to ganger daglig. Tester nå ut cetirizin i doseringen 10 mg to ganger daglig, etter at hun nylig fant ut at hun var gravid. I artikkel fra RELIS (1) vises til gode anbefalinger på cetirizin, men dette er for normaldoser 10 mg en gang daglig. Hvor stor dose antihistaminer kan gis til gravide? Dersom antihistaminer ikke har effekt, kjenner dere til bruk av omalizumab under svangerskap utover det som kommer frem i American Academy of Allergy, Asthma & Immunology's utredning på bruk av omalizumab i graviditet (2)?

Svar: Høye doser antihistamin i graviditet
Ved alvorligere former for urtikaria er det vanlig å benytte høyere doser antihistaminer enn det som anbefales i de godkjente preparatomtalene (SPC). Siden mange legemidler i liten grad er utprøvd på gravide, er sikkerheten hos denne pasientgruppen ofte dårlig beskrevet, og for doser utover godkjente doseringsanbefalinger er kunnskapstilfanget enda mindre.

I UpToDate omtales behandling av gravide med urtikaria med/uten angioødem. Generelt bør gravide med urtikaria behandles med færrest mulig legemidler. De fleste pasienter kan behandles med 2. generasjons antihistaminer alene, med sporadiske korte kurer av orale glukokortikoider for alvorlige oppbluss. Blant 2. generasjons antihistaminer kan cetirizin (10 mg en gang daglig), levocetirizin (5 mg en gang daglig) og loratadin (10 mg en gang daglig) betraktes som førstevalg av antihistaminer under graviditet. Tilgjengelige data indikerer at antihistaminer (H1) brukt i høyere doser enn standarddoser vil kontrollere symptomer tilstrekkelig hos omtrent halvparten av pasientene ved kronisk spontan urtikaria (KSU), så dokumentasjonen på effekt er sparsom. Et lite antall vil få ytterligere fordeler av å supplere med øvrige godt tolererte, lavrisiko legemidler (f.eks. H2-antihistaminer og montelukast) (3). UpToDate viser til at ingen studier har vurdert sikkerhet eller effekt av høydose antihistaminer i svangerskapet. Forfatterne har erfaring med bruk av to ganger høyere doser av enkelt antihistaminer eller to separate antihistaminer i godkjente doser etter en nøye vurdering av plagene i samråd med pasienten (4).

RELIS har tidligere utredet bruk av høye doser antihistaminer ved behandling av urtikaria hos gravide. Følgende oppsummeres: Behandlingsalgoritmen i Europeisk forum for dermatologi sine retningslinjer for urtikaria åpner for at en ved manglende effekt av 2. generasjons antihistamin i normaldosering, med 14 dagers intervall kan øke dosen opp til fire ganger vanlig maksimaldose. Basert på klinisk konsensus sier de at denne algoritmen også kan følges av gravide og ammende (5, 6). RELIS har ikke funnet studier eller andre relevante kilder som omtaler sikkerheten ved behandling med høye doser antihistamin hos gravide, men vil likevel etter en samlet vurdering tilråde dette før en går til neste trinn i behandlingen av kronisk spontan urtikaria.

Omalizumab i graviditet
For pasienter med urtikaria hvor symptomer ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med høye doser antihistaminer, anbefaler internasjonale retningslinjer behandling med omalizumab som neste trinn i behandlingstrappen. Etter antihistaminer er omalizumab den best studerte terapien, og har en svært liten forekomst av alvorlige bivirkninger. Omalizumab har blitt brukt til gravide uten negative hendelser på foster og svangerskapsforløp, og er et behandlingvalg ved refraktær KSU under graviditet (4).

RELIS har i 2018 besvart en henvendelse om bruk av omalizumab i graviditet (7). I denne utredningen vises det til en studie som også er referert i American Academy of Allergy, Asthma & Immunology's utredning om bruk av omalizumab i graviditet (8). En observasjonsstudie (EXPECT) har evaluert registerdata ved bruk omalizumab mot astma under graviditet. Foreløpige resultater av studien ble publisert i 2015, og inkluderte data fra 169 svangerskap. Median eksponeringstid var 8,8 måneder; altså hadde de fleste kvinnene brukt omalizumab gjennom hele svangerskapet. Resultatene viste ingen overhyppighet av spontanaborter, alvorlige misdannelser eller dødfødsler sammenliknet med den generelle befolkningen. Det ble observert en noe forhøyet risiko for lav fødselsvekt og barn som var små i forhold til gestasjonsalder sammenliknet med den generelle befolkningen. Risikoen synes likevel ikke å være økt sammenliknet med gravide med astma for øvrig. Forfatterne konkluderer med at det ikke synes å være en klar økning av misdannelser, eller et klart mønster av misdannelser, ved bruk av omalizumab, men tar forbehold om at antall studerte graviditeter er begrenset. De angir videre at eventuell risiko ved bruk av omalizumab må veies opp mot risikoen ved dårlig kontrollert astma under svangerskapet (7, 8).

Når det gjelder bruk av omalizumab mot urtikaria hos gravide beskriver en kasusserie to kvinner med kronisk spontan urtikaria som ble behandlet med omalizumab gjennom nesten hele svangerskapet. Ingen av barna ble født med misdannelser, eller viste tegn til unormal utvikling ved kontroll ved henholdsvis 24 og 14 måneder. Forfatterne hevder at omalizumab etter en nøye nytte-risikovurdering kan vurderes som et terapeutisk alternativ til gravide med ukontrollert kronisk spontan urtikaria. De henviser også til tre andre publikasjoner der vellykket bruk av omalizumab mot kronisk spontan urtikaria under hele graviditeten er beskrevet . I denne kasusserien angir forfatterne at omalizumab er et alternativ til gravide som ikke har tilstrekkelig effekt av antihistaminer på denne indikasjonen (7).

I det svenske Medisinske fødselsregisteret er det tre tilfeller hvor mor har rapportert eksponering for omalizumab i graviditeten. Ingen av barna hadde noen misdannelsesdiagnose. Det angis at omalizumab bør om mulig unngås, da erfaring med behandling under graviditet er begrenset (9).

KONKLUSJON
Det er begrenset dokumentasjon på sikkerhet og effekt av høye doser antihistaminer i graviditet ved kronisk spontan urtikaria. Dersom ikke anbefalte doser antihistaminer gir tilstrekkelig effekt er det klinisk konsensus at høyere doser kan forsøkes i graviditet. I de tilfeller der symptomer ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med høye doser antihistaminer, anbefaler internasjonale retningslinjer behandling med omalizumab som neste trinn i behandlingstrappen. Omalizumab har blitt brukt til gravide uten negative hendelser på foster og svangerskapsforløp, og kan etter en nøye nytte-risikovurdering brukes i graviditet.

1. Lindland HT, Widnes SF. Pollenallergi hos gravide og ammende – hva er trygg behandling? http://www.relis.no/. (Publisert 15. mars 2018).
2. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Ask The Expert: Omalizumab and pregnancy. (Publisert 8. september 2017).
3. Kahn, DA. Chronic spontaneous urticaria: Treatment of refractory symptoms. Version 26.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. oktober 2018).
4. Kahn, DA. Chronic spontaneous urticaria: Standard management and patient education. Version 26.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. oktober 2018).
5. RELIS database 2017; spm.nr. 6650, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
6. RELIS database 2017; spm.nr. 11663, RELIS Vest (www.relis.no)
7. RELIS database 2018; spm.nr. 5436, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
8. Namazy J, Cabana MD et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(2): 407-12.
9. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Omalizumab. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist endret: 13. mars 2016).