Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Acetylsalisylsyre og NOAK ved akutt koronarsykdom



Fråga: Bør noen pasientgrupper ikke få acetylsalisylsyre (ASA) 300 mg i kombinasjon med nye perorale antikoagulasjonsmidler (NOAK), heller ikke ved akutt koronarsykdom?

Svar: Ifølge de godkjente norske preparatomtalene (SPC) for de ulike NOAKene (apiksaban, edoksaban, dabigatran og rivaroksaban) angis det at legemidlene bør brukes med forsiktighet når det gis samtidig med ASA fordi ASA vanligvis øker blødningsrisikoen (1-4). Generelt gir dette lite informasjon og ingen eksplisitte råd, men indikerer at det er en usikkerhet om hvorvidt dette innebærer risiko for pasienten (5).

Ved akutt hjerteinfarkt kan pasienter som bruker peroral antikoagulasjon (warfarin eller NOAK) fortsette denne behandlingen fram til koronar angiografi som et alternativ til parenteral antikoagulasjonsbehandling. For disse pasientene anbefales kun enkel platehemming med ASA, ikke dobbel platehemming. Dette anbefales til alle pasienter inntil koronar angiografi, eller fram til utskrivelse, ifølge Norsk elektronisk legehåndbok (6).

Platehemmere hemmer blodplateaggregering og kan derved forsterke effekten av koagulasjonshemmere. I noen sammenhenger er blødningsrisikoen vist å øke (for eksempel for dabigatran i RE-LY-studien) ved kombinasjon av platehemmer og koagulasjonshemmer. I andre sammenhenger (for direkte faktor Xa-hemmere, som apiksaban, edoksaban og rivaroksaban) er ingen klinisk relevant økning i blødningstiden observert. Til tross for dette er det rimelig å anbefale samme grad av forsiktighet ved kombinasjon med platehemmere, inklusive ASA, både for direkte trombinhemmere og for direkte faktor Xa-hemmere (7).

I APPRAISE-II-studien ble apiksaban 5 mg ×2 lagt til ASA eller ASA i kombinasjon med nyere, mer potent plateaggregasjonshemmer (P2Y12-hemmer) hos høyrisikopasienter med akutt koronarsyndrom. Studien ble stoppet prematurt grunnet økt forekomst av større blødninger uten tilsvarende reduksjon i antall iskemiske hendelser (8).

I ATLAS-ACS 2-studien ble rivaroksaban (2,5 eller 5 mg ×2) lagt til ASA og klopidogrel etter akutt koronarsyndrom, og man fant at rivaroksaban reduserte risikoen for det kombinerte endepunktet død av kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt og hjerneslag (hasardratio 0,84). Kun den lave dosen 2,5 mg ×2 daglig ga signifikant redusert dødelighet av alle årsaker (8). Trippelbehandlingen gjør vurdering av risiko ved kombinasjon av rivaroksaban og ASA vanskelig.

En klinisk studie så på høyrisikopasienter med postakutt koronarsyndrom, karakterisert av flere kardiale eller ikke-kardiale komorbiditeter, som brukte ASA eller kombinasjonen av ASA og klopidogrel. Den viste en signifikant økning i risiko alvorlige blødninger ved bruk av apiksaban (cirka 5% per år) sammenlignet med placebo (cirka 2% per år). Spesielt eldre over 75 år som bruker ASA, kan ha økt blødningsrisiko (1).

Samtidig bruk av høydose ASA (325 mg) økte edoksabans Cmax og AUC ved konsentrasjonslikevekt (steady state) med henholdsvis 35% og 32%. Samtidig kronisk bruk av høydose ASA (325 mg) og edoksaban er ikke anbefalt. Samtidig administrering av høyere doser enn 100 mg ASA bør kun foretas under medisinsk tilsyn. Kombinasjon med ASA hos eldre pasienter skal også her foretas med forsiktighet på grunn av en potensielt høyere blødningsrisiko (8).

Effekten av NOAK påvirkes spesielt av nyrefunksjonen, men også av legemidler som påvirker effluxtransportproteinet P-glykoprotein (P-gp) eller CYP3A4, som ketokonazol eller andre azolantimykotika, dronedaron, amiodaron, kinidin, klaritromycin, verapamil og HIV-proteasehemmere. Redusert leverfunksjon kan påvirke metabolismen av apiksaban og dermed serumkonsentrasjonen (1-4, 9, 10). En relativt liten økning i blødningsrisiko kan få vesentlig betydning dersom andre relevante faktorer også er tilstede samtidig, for eksempel dårlig nyrefunksjon, lav vekt og høy alder.

Risikoen for alvorlig blødning under behandling med kombinasjon av antikoagulasjon og ASA ser ut til å øke med en faktor på 1,5–1,6. Legemiddelgrupper som kan gi økt blødningsrisiko omfatter, i tillegg til ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), klopidogrel, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og selektive noradrenalin- og serotoninreopptakshemmere (SNRI), andre legemidler som kan svekke hemostasen (9).

KONKLUSJON
Om acetylsalissylsyre kan gis i kombinasjon med NOAK ved akutt koronarsykdom avhenger av den tilgrunnliggende blødningsfaren, og må vurderes i det enkelte tilfelle av behandlende lege. Pasientgrupper med forhøyet blødningsrisiko ved bruk av NOAK kan være pasienter redusert nyrefunksjon eller pågående bruk av legemidler som påvirker P-gp eller CYP3A4. Redusert leverfunksjon kan påvirke metabolismen av NOAK og dermed serumkonsentrasjonen. Eldre pasienter, særlig de som er eldre enn 75 år, kan ha økt blødningsrisiko. En relativt liten økning i blødningsrisiko kan få vesentlig betydning dersom andre relevante faktorer også er tilstede samtidig.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Eliquis. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. september 2018).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lixiana. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. oktober 2018).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pradaxa. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert:15. juni 2018).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xarelto . https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. september 2018).
  5. Bjånes TK, Thue G. Utvis forsiktighet – floskel eller nyttig opplysning? Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 2168.
  6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Mulige legemiddelinteraksjoner ved bruk av DOAK. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 19. januar 2016).
  7. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 7. februar).
  8. Johansen H et al. Nye antikoagulasjonsmidler i kombinasjon med platehemmere. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 1543-6.
  9. Johansen IH, Blinkenberg J et al. DOAK – blødning eller blødningsfare. Legevakthåndboka 2018
  10. Helsedirektoratet. Informasjon om warfarin og de direkte virkende perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban. IS-2050, versjon 2.2. https://helsedirektoratet.no/ (Utgitt: 28. april 2015).