Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Stabilisering av pasient med bipolar affektiv lidelse type I



Fråga: En middelaldrende pasient med alvorlig bipolar affektiv lidelse type I behandles nå poliklinisk, men har tidligere hatt tvangsinnleggelser. Pasienten trenger nå søvnstøtte og forebyggende behandling mot mani. Pasienten er heterozygot "rask" omsetter med hensyn på CYP2D6, og er nå stabilisert med lamotrigin (Lamictal) 400 mg morgen og 200 mg kveld og plages med konsentrasjonsvansker. Pasienten har ved en tidligere episode av postmanisk depresjon hatt god effekt av lamotrigin 400 mg morgen og 300 mg kveld (serumspeil 40 mikromol/L), men utviklet mulig hypomani. Lamotrigindosen ble derfor redusert til nåværende dose.

Pasienten bruker også zuklopentiksol (Cisordinol) 8 mg kveld og denne sikrer pasienten søvn og roer tankekaos med stress i løpet av dagen, men pasienten blir svært trøtt og har gått ytterligere opp i vekt (BMI 30), noe som kan være uheldig da vedkommende også røyker. Pasienten har tidligere forsøkt kvetiapin (opplevde ortostatisk hypotensjon), litium (god effekt, men opplevde vektøkning, hypotyreose og diaré som bivirkninger) og aripiprazol (Abilify) som monoterapi (ikke effekt mot depresjon).

Kan valproat være et alternativ? Valproat har samme bivirkninger som zuklopentiksol, men er bivirkningene doseavhengige slik at man kan ha nytte av denne i lavere dosering? Kan det være hensiktsmessig å redusere lamotrigindosen ytterligere? Er det sannsynlig at tidligere hypomaniepisode dreide seg om "switch"? Litium i vanlige doser er uaktuelt, men kan lav dose litium virke beskyttende mot mani hvis man på annen måte sikret søvn? Kan eventuelt en lav dose aripiprazol tabletter sammen med alternativ sovemedisin være aktuelt?

Svar: Vi forstår spørsmålsstiller slik at behandling med lamotrigin skal kontinueres, med ønske om innspill til alternativer for zuklopentiksol.

I nasjonal faglig retningslinje for utredning og behandling av bipolare lidelser oppgis litium å være førstevalget i den medikamentelle vedlikeholdsbehandlingen for pasienter med bipolar lidelse type I. Andrevalgene oppgis å være kvetiapin, olanzapin og valproat. Ved manglende effekt kan to av legemidlene nevnt over kombineres (1).

Lamotrigin
Lamotrigin har dokumentert effekt i behandling av bipolar depresjon samt som profylakse mot fremtidige episoder. Lamotrigin ser ikke ut til å indusere "switching" til mani. Effekt av kombinasjonsbehandling med litium og lamotrigin er blant annet vist i en studie hvor pasienter med bipolar depresjon (n=124) ble randomisert til kun litium eller litium + lamotrigin 200 mg per dag. Responsen ved 8 uker målt i antall pasienter med 50% eller mer reduksjon i symptomskår var henholdsvis 52% og 32% i favør kombinasjonsbehandlingen (2).

I en annen studie ble 155 pasienter med bipolar lidelse type I randomisert til litium, lamotrigin eller placebo som monoterapi i 18 måneder. Overvektige studiedeltakere som fikk lamotrigin hadde en gjennomsnittlig vektnedgang på 4,2 kg, mens de som fikk litium hadde en vektøkning på 6,1 kg. I placebogruppen hadde de overvektige en vektnedgang på 0,6 kg. For ikke-overvektige var det tilsvarende trend, men ikke signifikante forskjeller mellom gruppene (3).

Anbefalt dosering av lamictal hos pasienter med bipolar lidelse type I er 100-400 mg daglig som monoterapi eller kombinasjonsbehandling uten valproat og uten legemidler som induserer lamotriginglukuronidering (4). Veiledende terapeutisk område for lamotrigin ved epilepsi er 10-50 mikromol/L. Ved kombinasjonsbehandling ved bipolar lidelse vil mange ha god effekt av serumkonsentrasjoner lavere enn terapiområdet ved epilepsi (5).

Litium
Litium kan kombineres med andre legemidler. Å kombinere litium med olanzapin eller kvetiapin gir bedre effekt enn behandling med litium alene (1). Veiledende serumkonsentrasjon for litium som monoterapi er 0,5-1,0 mmol/L. Ved bruk av litium i kombinasjonsbehandling vil en noe lavere serumkonsentrasjon (0,3-0,5 mmol/L) kunne være tilstrekkelig (6).

Intermitterende behandling med litium kan forverre det "naturlige" forløpet av bipolar sykdom. Undersøkelser har vist at mange flere pasienter enn forventet får manisk tilbakefall i løpet av de første måneder etter bråseponering av litium, og dette gjelder selv hos pasienter som har vært symptomfrie i mer enn fem år. Det er derfor anbefalt at litiumbehandling kun startes når behandler har intensjon om å bruke legemidlet over minimum tre år (2).

Valproat
Effekten av valproat i vedlikeholdsbehandling er undersøkt i to placebokontrollerte studier som ga uklare resultater. Valproat er sammenlignet med olanzapin i en studie der olanzapin var noe bedre mot manisymptom og hadde raskere effekt enn valproat. Den profylaktiske effekten av valproat er sammenlignet med litium i to studier som ikke fant noe forskjell mellom legemidlene. Den ene studien besto av deltagere med både bipolar lidelse type I og II (1).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til valproat oppgis de mest vanlig rapporterte bivirkningene å være gastrointestinale forstyrrelser, som forekommer hos omtrent 20% av pasienter. Gastrointestinale forstyrrelser er ofte forbigående. Tretthet forekommer oftere ved samtidig behandling med andre antiepileptika. Søvnighet, appetittøkning, tap av appetitt, vektoppgang og vektnedgang oppgis å være vanlige (<10%) bivirkninger av valproat (7).

I preparatomtalen til zuklopentiksol, oppgis bivirkningene å være doseavhengige, dette er ikke oppgitt for valproat. Videre i preparatomtalen til zuklopentiksol oppgis tretthet, økt appetitt og vektøkning som vanlige (<10%) bivirkninger, mens nedsatt appetitt og redusert vekt er kjente, mindre vanlige (<1%) bivirkninger (7, 8). Vektøkning og tretthet som bivirkning trenger ikke å forekomme ved bruk av valproat, selv om bivirkningsprofilen for valproat er noe lik zuklopentiksol.

Veiledende terapeutisk område for valproat i monoterapi er 300-700 mikromol/L (9).

Aripiprazol
Ingen atypiske antipsykotika er helt uten metabolske bivirkninger, og rutinemessig monitorering av metabolske parametere anbefales uansett valg av antipsykotika. Tilgjengelige data tyder på at det er forskjell i relativ risiko for å utvikle metabolske bivirkninger ved bruk av antipsykotika, med størst risiko for dyslipidemi for olanzapin og klozapin og moderat risiko for kvetiapin og risperidon. Aripiprazol og ziprasidon angis i flere kilder å gi minst risiko. Også for vektøkning og hyperglykemi/diabetes type 2 angis risikoen å være størst for olanzapin og klozapin og minst for aripiprazol og ziprasidon. Vi understreker at heller ikke aripiprazol kan være helt uten risiko for å gi dyslipidemi hos enkelte pasienter, og tilfeller med hypertriglyceridemi er beskrevet under behandling med aripiprazol med bedring etter seponering (10, 11).

Aripiprazol er kun undersøkt som vedlikeholdsbehandling i en studie. Aripiprazol beskyttet bedre mot nye maniske episoder enn placebo, men ikke mot depresjon. Forekomsten av depresjon var lav i denne gruppen av pasienter (1). Det synes ikke å være signifikant forskjell ved tid for tilbakefall ved langvarig bruk av aripiprazol + lamotrigin, sammenlignet med lamotrigin alene hos stabiliserte pasienter med maniske eller miksede episoder (12).

Veiledende terapeutisk område for aripiprazol er 200-1300 nanomol/L (13).

Søvn
Komorbid insomni krever diagnostikk og behandling av både søvnplagene og underliggende sykdom. Hypnotika er aldri førstevalg. Førstevalg ved kronisk insomni er kognitiv atferdsterapi for insomni (CBTi) som tradisjonelt består av fem behandlingskomponenter (søvnhygiene, stimuluskontroll, søvnrestriksjon, kognitive teknikker og avspenningsteknikker). Ved akutt insomni regnes kortvarig, sporadisk bruk av hypnotika likevel som trygg og god behandling, men medikamentell behandling er ikke anbefalt utover en måneds bruk, da effekten av hypnotika taper seg raskt, og det er risiko for avhengighet og bivirkninger (14).

Andre instanser
Nasjonal faglig retningslinje for utredning og behandling av bipolare ligelser gir råd, men alle tiltak må tilpasses den enkelte pasient. Bipolare lidelser rammer mange sider av livet, og innsatsen bør derfor ikke være avgrenset til de behandlingsmetodene som er omtalt i retningslinjene. God behandling vil oftest kreve en kombinasjon av flere faglige tilnærminger og nært samarbeid mellom ulike yrkesgrupper, mellom primær- og spesialisthelsetjenesten og mellom helsetjenesten og andre instanser (1). Å henvise pasienten til ernæringsfysiolog og fysioterapeut, i håp om å redusere pasientens vekt, kan i dette tilfellet være aktuelt.

KONKLUSJON
I preparatomtalen til valproat oppgis ikke bivirkningene tretthet og vektoppgang å være doseavhengige. Vektøkning og tretthet som bivirkning trenger ikke å forekomme ved bruk av valproat, selv om bivirkningsprofilen for valproat er noe lik zuklopentiksol. Lamotrigin ser ikke ut til å indusere "switching" til mani. Pasienten bruker en høyere dose lamotrigin enn hva som er anbefalt. Det kan ikke utelukkes at pasientens konsentrasjonsvansker kan være en bivirkning av lamotrigin. Ved bruk av litium i kombinasjonsbehandling vil en noe lavere serumkonsentrasjon (0,3-0,5 mmol/L) kunne være tilstrekkelig. Aripiprazol er et av de atypsike antipsykotika med lavest forekomst av metabolske bivirkninger, inkludert vektoppgang. Veiledende terapeutisk område for aripiprazol er 200-1300 nanomol/L.

Intermitterende behandling med litium er ikke anbefalt. Valproat i kombinasjon lamotrigin kan være et alternativ, men da anbefales en lavere dosering av lamotrigin. Et annet alternativ kan være aripiprazol i kombinasjon lamotrigin. Aripiprazol er et av de atypiske antipsykotika med lavest risiko for metabolske bivirkninger. Hvis pasienten tidligere har tolerert aripiprazol med god effekt mot mani, og nå er stabilisert med lamotrigin mot depresjon, kan dette være en mulig kombinasjonsbehandling. Å henvise pasienten til ernæringsfysiolog og fysioterapeut, i håp om å redusere pasientens vekt, kan i dette tilfellet være aktuelt.

Referenser:
  1. Nasjonal fagleg retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. Vedlikehaldsbehandling. https://www.helsebiblioteket.no (Publisert: 1. november 2012).
  2. RELIS database 2018; spm. nr. 5338, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).
  3. RELIS database 2018; spm.nr. 10065, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. august 2018).
  5. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Lamotrigin, P. https://brukerhandboken.no (Publisert: 6. oktober 2014).
  6. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Litium, P. https://brukerhandboken.no (Publisert: 21. desember 2018).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. desember 2018).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cisordinol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. februar 2014).
  9. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Valproat, P. https://brukerhandboken.no (Publisert: 6. oktober 2014).
  10. RELIS database 2018; spm.nr. 7311, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
  11. RELIS database 2018; spm.nr. 5123, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).
  12. Bipolar disorder in adults. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. september 2018).
  13. Referanseområdeprosjekt. Samarbeidsprosjekt med Klinisk Farmakologisk Avdeling ved St.Olavs hospital. http://diakonhjemmetsykehus.no (Publisert: april 2008).
  14. Roland PDH. Frost J. Medikamentell behandling av insomni. Medikamentell behandling av insomni. http://relis.no (Publisert: 11. desember 2018).