Frågedatum: 2019-02-27

RELIS database 2019; id.nr. 7447, RELIS Midt-Norge

Doseringsfrekvens av akamprosat

Fråga: Akamprosat har lang halveringstid (omtrent 20 timer). Hvorfor skal dette doseres tre ganger daglig, og ikke én?

Svar: RELIS har utredet problemstillingen i 2004 og oppsummert at akamprosat har en komplisert farmakokinetikk med en langsom absorpsjon fra mage-tarm kanalen, og en lav biotilgjengelighet som reduseres ytterligere ved samtidig inntak av mat. Det er også en betydelig intra-individuell variasjon i absorpsjon av akamprosat. Noen kilder hevder at halveringstiden på 15-30 timer gjenspeiler absorpsjonen mer enn eliminasjonen. Ved gjentatt dosering av 2 x 333 mg enterotabletter tre ganger daglig oppnår man en "terapeutisk" plasmakonsentrasjon" på 400 ng/ml +/- 200 ng/ml. Den hyppige doseringen gjenspeiler erfaring med farmakokinetikken, og nødvendigheten av hyppig dosering for å oppnå ønsket plasmakonsentrasjon (1).

Disse opplysningene stemmer overens med den godkjente norske preparatomtalen (SPC) fra 2018, og nyere litteratur, men her er det nå formulert at man etter gjentatt oral dosering med 2 x 333 mg enterotabletter tre ganger daglig oppnår ”steady state” etter 5-7 dager, og maksimal plasmakonsentrasjon er 370-650 ng/ml. Biotilgjengeligheten er angitt som 11 +/- 6%. Kinetikken for akamprosat endres ikke ved nedsatt leverfunksjon i klasse A eller B (Childs-Pugh), men påvirkes av nyrefunksjonen. Det er funnet en lineær sammenheng mellom kreatininclearance og clearance for akamprosat (2, 3).

Opprinnelig ble akamprosat dosert per kg kroppsvekt (1332 mg/dag <60 kg og 1998 mg/dag >60 kg), men nå er standard dosering 1998 mg/dag for alle pasienter. Det har også vært gjort forsøk med 3000 mg/dag i noen mindre studier (5). En eldre studie for å etablere dosering av akamprosat fant ingen klinisk forskjell mellom 1332 mg/dag og 1998 mg/dag. Begge doseringene ble gitt fordelt på tre ganger daglig, som henholdsvis 2+1+1 og 2+2+2 enterotabletter á 333 mg. Studien unnlot å undersøke høyere dosering på grunn av rapporterte doseavhengige gastrointestinale bivirkninger, spesielt diaré (6).

Ut fra teoretisk vurdering av eliminasjonshalveringstid ville dosering én gang daglig med akamprosat vært rasjonelt, men vi har ikke funnet studier der dette er beskrevet. Forklaringen ligger trolig i opplysningen om at halveringstiden på 15-30 timer gjenspeiler absorpsjonen mer enn eliminasjonen. Selv om absorpsjonen går sakte er den variabel for akamprosat og gastrointestinaltrakten er ikke nødvendigvis velegnet som "depot" for et legemiddel med hovedsakelig doseavhengige gastrointestinale bivirkninger. Eldre farmakokinetikkstudier i hunder har vist korte halveringstider for distribusjons- og eliminasjonsfasen for akamprosat, henholdsvis 5 og 30 minutter, og lite, men doseavhengig distribusjonsvolum (7). Dette kan forklare behovet for dosering hyppigere enn én gang daglig for akamprosat. Publiserte studier har alle benyttet dosering tre ganger daglig, slik at dette trolig er et doseringsintervall etablert i tidlige kliniske studier som senere er videreført i klinisk praksis.

I 24 friske frivillige menn har man sett en halveringstid på i overkant av tre timer etter infusjon av akamprosat, mens den var opp mot ti ganger lengre etter peroral administrasjon. Halveringstiden er altså i akamprosats tilfelle uttrykk for absorpsjonen som det hastighetsbestemmende leddet. Andre studier av akamprosat administrert ved infusjon har vist halveringstider på under én time. Halveringstiden etter peroral administrasjon er vesentlig lenger, men varierer også betydelig i studier (8). Produsenten oppgir at absolutt biotilgjengelighet etter peroral administrasjon er omtrent 11% (veldig lav), og at likevektskonsentrasjon i plasma oppnås etter 5-7 dager ved dosering 2 x 333 mg tabletter tre ganger daglig. Toppkonsentrasjonen ved likevekt på omtrent 350 ng/ml kommer 3-8 timer etter inntak (9, 10).

KONKLUSJON
Halveringstiden til akamprosat gitt peroralt er lang og varierende, men halveringstiden i plasma er vesentlig kortere. Den totale halveringstiden gjenspeiler at absorpsjonen er det hastighetsbestemmende elementet. Ved dosering som angitt i SPC: 666 mg x3 vil likevektskonsentrasjon oppnås etter omtrent en uke. Akamprosat har hovedsakelig doseavhengige gastrointestinale bivirkninger. Ved tilstrekkelig dosering én gang daglig for terapeutisk likevektskonsentrasjon ville trolig bivirkningene, spesielt diaré, blitt uakseptable.

1. RELIS database 2004; spm.nr. 2863, RELIS Vest. (www.relis.no)
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Campral. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. november 2018).
3. Plosker GL. Acamprosate: A review of its use in alcohol dependence. Drugs 2015; 75(11): 1255-68.
4. Rösner S, Hackl-Herrwerth A et al. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2010; (9): CD004332.
5. Mason BJ, Lehert P. Acamprosate for alcohol dependence: a sex-specific meta-analysis based on individual patient data. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36(3): 497-508.
6. Pelc I, Verbanck P et al. Efficacy and safety of acamprosate in the treatment of detoxified alcohol-dependent patients. A 90-day placebo-controlled dose-finding study. Br J Psychiatry 1997; 171: 73-7.
7. Chabenat C, Chretien P et al. Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic study of a new GABAergic compound, calcium acetylhomotaurinate. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1988; 10(5): 311-7.
8. Saivin S, Hulot T et al. Clinical pharmacokinetics of acamprosate. Clin Pharmacokinet 1998; 35(5): 331-45.
9. Mason BJ. Acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(12): 2103-15.
10. Medical Advisor. Neurology and Immunology, Merck Group, pers.medd. 27. februar 2019.