Frågedatum: 2019-04-12

RELIS database 2019; id.nr. 7525, RELIS Midt-Norge

Doseberegning for valproat peroralt til barn etter infusjon ved status epilepticus

Fråga: Noen barn får valproat intravenøst som behandling ved status epilepticus. Den intravenøse dosen er først bolus på 30 mg/kg og, hvis effekt, videre infusjon med 3-4 mg/kg/time. Dette gir en døgndose på 72-96 mg/kg, hvilket er langt over vanlig dosering peroralt som er i størrelsesorden 20-30 mg/kg/døgn, noen ganger opp til 40 mg/kg/døgn. Hvordan skal tilsvarende dose beregnes når man ønsker å fortsette med peroral valproatbehandling etter infusjon?

Svar: Bakgrunn
De samme intravenøse doseringer som angitt er de som anbefales i akuttveileder i pediatri. Valproat er andrelinjemedikament til barn >2 år med kjent årsak til epilepsi og uten mistanke om metabolsk sykdom, mitokondriepati, leversykdom, blødningstendens eller akutt blødning. Dosering ved konvulsiv status epilepticus er bolusdose intravenøst/intraossøst 30 mg/kg (20 mg/kg hvis barnet står fast på valproat, 40 mg/kg hvis barnet får enzyminduserende antiepileptiske legemidler). Bolusdosen gis over 5 minutter. Hvis effekt, gås det over til infusjon med 3-4 mg/kg/time (maks 200 mg/time), 2 mg/kg/time (maks 100 mg/time) når barnet står på lamotrigin eller felbamat. Serumkonsentrasjon av valproat bør ligge mellom 700-900 mikromol/L i denne fasen av behandlingen (1).

Angitt peroral dosering i British National Formulary for Children er (2): Barn 1 måned-11 år :Initialt 10–15 mg/kg/døgn fordelt på 2-4 doser, maksimalt 600 mg/døgn. Vanlig vedlikeholdsdosering er 25-30 mg/kg/døgn fordelt på 2-4 doser, opptil 60 mg/kg/døgn fordelt på 2-4 doser ved infantile spasmer. Barn 12-17 år : Initialt 600 mg/døgn fordelt på 2-4 doser, økes i trinn med 150-300 mg hver tredje dag. Vanlig vedlikeholdsdosering er 1-2 g/døgn fordelt på 2-4 doser, maksimalt 2,5 g/døgn fordelt på 2-4 doser.

Generelt har valproatbehandling ved status epilepticus vist bedre resultater hos barn enn hos voksne. Sikkerhetsstudier av intravenøs behandling med valproat har vist relativt lav forekomst av bivirkninger, hovedsakelig svimmelhet, trombocytopeni og hypotensjon, som var uavhengig av infusjonshastighet. Mest alvorlige bivirkninger er mulig akutt encefalopati, leversvikt og hyperammonemi. Selv ved høye doser og rask infusjonshastighet (30 mg/kg som 10 mg/kg/min) var kardiovaskulær og respiratorisk tolerabilitet god (3).

Farmakokinetikk
Bolusinfusjon gis for å raskt å oppnå terapeutisk serumkonsentrasjon av valproat. Maksimal serumkonsentrasjon (Cmaks) kommer etter omtrent 30 minutter ved peroral dosering og først etter omtrent to timer ved rektal administering. Både Tmaks og eliminasjonen vil være avhengig av formuleringen, noe som vil ha betydning for dose og intervall. Depotpreparater elimineres saktere enn formuleringer med umiddelbar frisetting, hovedsakelig på grunn av forsinket absorpsjon/frigivelse. Glukuronidering står normalt for mer enn halvparten av metabolismen, mens bare omkring 1% utskilles uendret via nyrene. Distribusjonstiden (8-60 minutter) og halveringstiden (4-20 timer) varierer også betydelig individuelt, men halveringstiden er gjennomgående kortere hos unge barn enn hos eldre barn og voksne. Distribusjonsvolumet (Vd), en viktig parameter for å beregne bolusdose, varierer også noe (hovedsakelig på grunn av kroppsstørrelse) omkring 0,13-0,20 L/kg. Valproat har høy, men varierende grad av proteinbinding til albumin (>90%). Den høye graden av proteinbinding innebærer at andelen fritt valproat ikke øker proporsjonalt med dose etter metning av albumin. Det vil også kunne medføre at eliminasjonshastgheten vil kunne øke ved bruk av høye doser. Fraksjonen ubundet valproat øker fra omtrent 7% til 15% innenfor referanseområdet, etter metning av albumin. Eventuell induksjon/hemming av UGT-enzymer og CYP2C9, for eksempel fra andre legemidler, vil også kunne påvirke konsentrasjonen av valproat (4-7). Faktorene med størst påvirkning av valproats farmakokinetikk er albuminkonsentrasjon, induksjonsstatus på metaboliserende enzymer og dose/infusjonsrate (4).

Dosering
Det vesentligste ved dosering er ikke at peroral dose skal tilsvare infusjonsdose i mg, men at pasienten har terapeutisk serumkonsentrasjon gjennom hele døgnet. Referanseområdet for valproat ved vedlikeholdsbehandling er i Norge angitt som 300-700 mikromol/L (8). Studier indikerer bedre responsrate hos pasienter med konsentrasjon i øvre del av referanseområdet (7).

Terapeutisk konsentrasjon av henholdsvis valproat og fritt valproat angis i litteraturen som i området 50-100 mg/L og 5-15 mg/L. Valproat totalt 300-700 mikromol/L tilsvarer 43-101 mg/L. Anbefalt serumkonsentrasjon ved status epilepticus under infusjon i akuttveileder i pediatri (700-900 mikromol/L) tilsvarer 100-130 mg/L.
En simuleringsstudie med utgangspunkt i et barn på seks år og 22 kg viste at intravenøs dosering til barn med valproat 7,5 mg/kg hver sjette time ga likevektskonsentrasjon omkring 75 mg/L. Dette tilsvarer 30 mg/kg/døgn. Simuleringen viste også at tilsvarende likevektskonsentrasjon kunne oppnås med peroral dosering til barn med valproat med forsinket frisetting 375 mg hver tolvte time. Dette tilsvarer 34 mg/kg/døgn for barnet på 22 kg (5).

En kinesisk populasjonsfarmakokinetisk modellstudie fant at nødvendig dosering i mg/kg valproat for å oppnå samme konsentrasjon steg for barn fra seks måneders alder til en topp ved ett år, for så å falle. Dette skyldes trolig modning av UGT-enzymer. Kroppsvekt er den viktigste faktoren hos barn eldre enn to år. I denne modellen ga dosering på valproat 30-40 mg/kg/døgn fordelt på to doser bunnkonsentrasjoner (trough) på 50 mg/mL som tilsvarer 350 mikromol/L hos barn på 1-4 år, henholdsvis 10-15 kg (9).

KONKLUSJON
Det er mange farmakokinetiske forhold å ta hensyn til for valproat og stor individuell variasjon, slik at en absolutt generell dosering vanskelig kan gis. Basert på simuleringer og medisinsk litteratur er det tilsynelatende infusjonsdosen på 3-4 mg/kg/time som er høyere enn referanseområdet skulle tilsi. Samtidig gir høyere dosering bedre respons i akuttfasen ved status epilepticus. I tråd med dette anbefaler akuttveilederen i pediatri et noe høyere konsentrasjonsområde enn det som er vanlig ved vedlikeholdsbehandling. Ved videre peroral vedlikeholdsbehandling etter infusjonsbehandling kan trolig dosen reduseres til omkring 30 mg/kg/døgn. Den endelige vurderingen av vedlikeholdsdose må gjøres basert på klinikk, anfallskontroll, bivirkninger og gjerne støttet av serumkonsentrasjonsmålinger.

1. Norsk barnelegeforening. Konvulsiv status epilepticus. I: Akuttveiledere i pediatri. https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere (Revidert 2015).
2. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children April 2019 (online). Valproic acid https://www.helsebiblioteket.no/
3. Trinka E, Höfler J et al. Efficacy and safety of intravenous valproate for status epilepticus: a systematic review. CNS Drugs 2014; 28(7): 623-39.
4. Cloyd JC, Dutta S et al. Valproate unbound fraction and distribution volume following rapid infusions in patients with epilepsy. Epilepsy Res 2003; 53(1-2): 19-27.
5. Dutta S, Cloyd JC et al. Oral/intravenous maintenance dosing of valproate following intravenous loading: a simulation. Epilepsy Res 2003; 53(1-2): 29-38.
6. Cook AM, Zafar MS et al. Pharmacokinetics and clinical utility of valproic acid administered via continuous infusion. CNS Drugs 2016; 30(1): 71-7.
7. Conner TM, Nikolian VC et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of disposition and drug-drug interactions for valproic acid and divalproex. Eur J Pharm Sci 2018; 111: 465-81.
8. Norsk forening for klinisk farmakologi. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. Valproat. http://www.farmakologiportalen.no/ (Sist oppdatert: 1. oktober 2018).
9. Ding J, Wang Y et al. A population pharmacokinetic model of valproic acid in pediatric patients with epilepsy: a non-linear pharmacokinetic model based on protein-binding saturation. Clin Pharmacokinet 2015; 54(3): 305-17.