Frågedatum: 2001-09-17

RELIS database 2001; id.nr. 756, RELIS Midt-Norge

Progesteron - 'det glemte hormon'

Fråga: RELIS er bedt om å ta stilling til innholdet i en avisartikkel i Sunnmørsposten 08/2001 hvor en lege og homøopat anbefaler progesteronkrem 1,7% i "vanlig" krembase mot premenstruelle plager og som forebyggende mot kreft i eggstokk og bryst. Anbefalt dosering: om man er i menopausen skal man bruke 1/4 teskje to ganger daglig i 21 dager og med 7 dagers opphold, har kvinnen fortsatt menstruasjon skal hun bruke samme dose men fra dag 12 til 26. Som krefthemmende middel anbefales det å bruke 1/4 teskje to ganger daglig, kontinuerlig uten opphold. Kremen kan smøres inn på hender, hals, bryster og ansikt. Apoteket har fått flere forespørsler fra kunder angående bruk av progesteronkrem mot plager i overgangsalderen. Kremen har vært omtalt i et radiointervju med legen/homøopaten. Apotekfarmasøyten ber RELIS om å ta stilling til hva man bør råde kunden til etter å ha hørt Ims sine anbefalinger i media. Apotekfarmasøyten mener også at legen uttaler seg feilaktig om progesteron og gestagener i avisartikkelen. Noen av apotekets kunder har ønske om å slutte med peroralt østrogen og progesteron tilskudd (Kliogest (R)) fordi disse i følge legen og homøopaten inneholder kunstige hormoner. De vil heller bruke kremen som inneholder naturlig progesteron.

Svar: I avisartikkelen anbefaler legen/homøopaten kvinner med premenstruelle spenning (PMS) og kvinner som har plager i forbindelse med overgangen til menopausen om å bruke progesteron krem. Han anbefaler også sterkt kvinner som har kreft i bryst og eggstokker om å bruke progesteron krem som tilleggsterapi til den vanlige behandlingen.

Det er svært vanskelig å finne god vitenskapelig dokumentasjon som støtter anbefalingene i avisartikkelen. Hans teorier synes å være i tråd med alternative terapianbefalinger som i dette tilfellet synes å bygge på personlige oppfatninger uten basis i vitenskapelig dokumentasjon.

Vi er blitt kjent med at det i Norge produseres en god del progesteron krem til den enkelte pasient. I flere land selges det ferdige produkter som Pro-Gest(R) og Pro-Juven(R). Distributørene av progesteron krem gjør det til et poeng at man må bruke 'naturlig progesteron'. Med et 'naturlig hormon' tenker man seg et stoff med en molekylær struktur identisk med hormoner produsert i mennesker, dyr eller planter. Plantekilden og strukturell likhet med humant progesteron er basis for påstandene fra distributørene om at disse kremene er 'naturlige'. Innholdsstoffet diosgenin, et sterol, kan utvinnes fra flere planter blant andre soya og søtpotet ('Mexican yams') (1). Vi får bekreftet fra Norsk Medisinaldepot at det progesteron som de selger, har sin opprinnelse fra plantemateriale og oppfyller internasjonale farmakopeiske kvalitetskrav (2).

Distributørene har fått støtte fra representanter for alternativ medisin. De anbefaler sterkt progesteron krem til kvinner med problemer relatert til overgangsalderen. Det hevdes at bivirkningene er færre av 'naturlig' progesteron enn de syntetiske gestagenene. Vi har ikke funnet dokumentasjon som kan bekrefte dette. Ett av problemene med 'naturlig' progesteron er at den biologiske tilgjengeligheten er lav, ca 90% metaboliseres i leveren ved første passasje. Dette begrenser peroral anvendelse av progesteron. De syntetiske gestagene ble laget for å kunne unngå den betydelige enzymatisk nedbrytning i leveren. I en oversiktsartikkel (3) beskriver Warren bruk av progesteron i klinisk praksis og omtaler blant annet bivirkninger av progesteron og gestagener. Svimmelhet, døsighet og psykiske effekter kan oppstå etter bruk av peroralt progesteron og syntetiske gestagener. Dette tror man kan relateres til metabolittene som dannes i leveren. For å unngå første passasje effekter og bivirkninger man tror har vært relatert til metabolittene, har man forsøkt å administrere gestagener dermalt. Til tross for dette har man sett uønskede bivirkninger.

Studier som er gjort på transdermal absorpsjon av progesteron er kontroversielle (1,3,4,6,7,8,9,10,15). Absorpsjonen er sterkt variabel og det er lite sannsynlig at man når opp i serumkonsentrasjoner som beskytter endometriet mot østrogeneffekter som kan øke risikoen for kreft. Det finnes heller ikke vitenskapelig grunnlag for å kunne anbefale bruk av progesteron krem som tilleggsterapi ved kreft i bryst og eggstokker.

I 1990 publiserte Lee (5,16) data hvor han mente at 'naturlig' progesteron krem skulle kunne reversere osteoporose. Publikasjonen er senere kritisert for å inneholde en samling av anekdoter uten vitenskapelig hold i måten studien var gjort på. Det finnes ikke vitenskapelige data som kan bekrefte at progesteron krem har positiv effekt på bendannelse. Bare én randomisert, dobbel blind, placebo kontrollert studie er publisert hvor man undersøkte effekten av progesteron krem (20mg/dag) på bentap (11). Progesteronet ble blandet i tokoferol krem i en styrke som ga 20mg progesteron i 1/4 teskje dosert én gang daglig. Kontrollene fikk bare tokoferol krem. I studien så man også på effekten på vasomotoriske symptomer som hetetokter. Studien inkluderte 120 postmenopausale kvinner, 90 kvinner fullførte ett års behandling. Resultatene viste at 83% av kvinnene i den behandlede gruppa hadde forbedringer i vasomotoriske symptomer mot 19% i placebogruppa. Man fant ingen forskjeller i endring i bentetthet mellom de to gruppene.

Wyatt (12) har gjort en meta-analyse av 14 publiserte studier som alle vurderer effekten av progesteron i behandling av premenstruelle problemer (PMS). Inklusjonkriteriet var at studiene skulle være randomisert, dobbelt blindet og placebo kontrollerte. Ingen studier hvor man benyttet dermal progesteron krem oppfylte kriteriene. Åtte studier vurderte progesteron vagitorier og tre oral mikronisert progesteron. Konklusjonen var at det er ingen vitenskapelige holdepunkter for å bruke progesteron for å kontrollere/behandle PMS. Det er heller ikke overbevisende dokumentasjon på at PMS skyldes progesteronmangel.

For øvrig er vi enig med spørsmålsstiller om at legen/homøopaten gjør et for stort poeng av at progesteron angivelig ikke skal være et gestagen. Han sier at 'progesteron forveksles med et gestagen'. I følge Goodman & Gillman (13) inkluderer gestagener det naturlige hormonet progesteron. Med de syntetiske gestagenene oppnår man større biologisk tilgjengelighet som er et problem med progesteron som metaboliseres i høy grad i lever (90%). I avisartikkelen kan det synes som om det er bare gestagener og ikke progesteron som har bivirkninger. Dette er ikke tilfelle, men mer et spørsmål om hvor høye serumkonsentrasjoner man oppnår med anvendte doser av progesteron krem.

Progesteron krem er etter det vi kjenner til, ikke godkjent til bruk mot PMS eller plager relatert til menopausen av helsemyndigheter i noe land (12). Kremene produseres og distribueres av firmaer som markedsfører naturprodukter og selges som ikke reseptpliktig legememiddel (OTC-produkt) i mange land. To av produktene Pro-Gest (R) og Pro-Juven (R) inneholder fra 1,5 - 3 % progesteron og distribueres av Higher Nature. Kvalitetskontroll av tilgjengelige produkter på markedet har vist varierende innhold av progesteron og deklarasjonen har vært mangelfull (8,10,14). I 1997 ble progesteron kremer reseptbelagt blant annet i Canada og Australia. Ukritisk bruk førte til at enkelte leger ble bekymret for at kvinner skal la seg påvirke til ikke å bruke aktiv behandling med hormonsubstitusjonsterapi for å forebygge sykdom i forbindelse med menopausen (10). Kremene produseres nå magistrelt etter resept fra lege i flere land. Mange kvinner ønsker å forsøke denne kremen i stedet for å bruke tradisjonell peroral hormonsubstitusjon med østrogen og gestagen. Årsaken er at enkelte leger innen alternativ medisin har sterk tiltro til produktet og anbefaler det som et produkt med naturlige hormoner og med færre bivirkninger enn de syntetiske. Lee sin originale publikasjon (5) om at Pro-Gest® skal kunne reversere osteoporose baserer seg på en hypotese, ingen vitenskapelige studier har siden vist å kunne bekrefte denne (1,9,11).

Konklusjon:
Det er dokumentert, om enn ikke godt nok, at progesteron krem (20 mg progesteron/dag) applisert på huden kan forbedre vasomotoriske symptomer som hetetokter hos noen kvinner etter menopausen. Det finnes ikke god nok dokumentasjon på at progesteronkrem skal kunne erstatte peroralt gestagentilskudd ved hormonsubstitusjonsterapi for å hindre eller behandle osteoporose. Serumnivåene som kan oppnås av progesteron ved transdermal absorpsjon synes å være for lave til å kunne motvirke østrogeneffekten på endometriet. Progesteron krem bør ikke anbefales som erstatning for gestagenet i peroral hormonsubstitusjonsterapi.

1. 'Natural' progesterone creams for postmenopausal women. Drug Ther Bull 2001;39(2):10-1
2. Stenstad, M, cand.pharm. Norsk Medisinaldepot, legemiddelgrossist, pers.medd. 5.oktober 2001.
3. Warren MP, Shantha S.Uses of progesterone in clinical practice.Int J Fertil Womens Med. 1999;44(2):96-103
4. O'Leary P et al.Salivary, but not serum or urinary levels of progesterone are elevated after topical application of progesterone cream to pre-and postmenopausal women.Clin Endocrinol 2000;53(5):615-20
5. Lee JR. Osteoporosis reversal. The role of progesterone. Int Clin Nut Rev 1990;10:384-91
6. Cooper A et al. Systemic absorption of progesterone from Progest cream in postmenopausal women.Lancet 1998;351:1255-6
7. Wren BG et al. Effect of sequential transdermal progesterone cream on endometrium, bleeding pattern, and plasma progesterone and salivary progesterone levels in postmenopausal women,Climacteric.2000;3(3):155-160
8. Lee JR.Use of Pro-Gest cream in postmenopausal women. (Comments).The Lancet 1998;352:905
9. Cooper AJ,Whitehead MI.Use of Pro-Gest cream in postmenopausal women. (Comments).The Lancet 1998;352:906
10. Stevenson JC, Purdie DW.Use of Pro-Gest cream in postmenopausal women. (Comments).The Lancet 1998;352:906
11. Leonetti HB et al.Transdermal progesterone cream for vasomotor symptoms and postmenopausal bone loss.Obstet Gynecol;94(2):225-8
12. Wyatt K et al.Efficacy of progesterone and progestogens in management of premenstrual syndrome: systematic review.BMJ 2001;323(7316):776
13. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9th ed.: 1426-27)
14. MacFarland SA.Use of Pro-Gest cream in postmenopausal women. (Comments).The Lancet 1998;352:905
15. Carey BJ et al.A study to evaluate serum and urinary hormone levels following short and long term administration of two regimens of progesterone cream in postmenopausal women.BJOG 2000;107(6):722-6
16. Lee JR.Osteoporosis reversal with transdermal progesterone.Lancet 1990;336:1327