Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Høye doser difenhydramin



Fråga: En pasient bruker 1,0-1,25 gram difenhydramin, som er kjøpt på eBay, hver kveld.

Vi ser det som nødvendig å kontrollere serumkonsentrasjon med tanke på nedtrapping og kontroll av helsekrav til førerkort (som vi vurderer ikke er oppfylt). Er det mulig å kontrollere serumnivå for dette legemidlet i Norge?

Svar: Difenhydramin er et førstegenerasjons antihistamin. Preparatet er ikke registrert i Norge, men brukes i enkelte land ved indikasjon søvnvansker og svangerskapskvalme (1).

Førstegenerasjons antihistamin er generelt fettløselige og krysser blod-hjerne-barrieren. De binder til H1-reseptorer i sentralnervesystemet (CNS) og utøver en sederende effekt, men har ingen eller liten effekt på søvnsyklus (2). Difenhydramin er av The American Academy of Sleep Medicine (AASM) ikke anbefalt ved insomni, på grunn av dårlig evidens for effekt (3). Doseringsanbefalingene varierer avhengig av indikasjon, men maksimal anbefalte dose er uansett angitt å være 400 mg per døgn (4, 5).

Ved høye doser og doser langt utenfor anbefalt doseringområde vil risikoen for bivirkninger og eventuelt toksiske effekter være større. Vanlige bivirkninger av difenhydramin er mild sedasjon, svimmelhet, nedsatt koordinasjon og milde antikolinerge effekter. Paradoksal eksitasjon utvikler seg hos noen pasienter (5, 6). Det er betydelige interindividuelle forskjeller i respons på sedative effekter. Pasienter som bruker difenhydramin bør derfor advares mot blant annet svekket reaksjonsevne og mental årvåkenhet (6).

En kilde angir at forgiftning er vanlig, men sjelden alvorlig ved bruk av difenhydramin. Mild forgiftning, med somnolens, antikolinerge effekter, takykardi, mild hypertensjon, kvalme og oppkast er vanlig etter overdosering. Agitasjon, forvirring og hallusinasjoner kan utvikle seg ved moderat forgiftning. Alvorlige effekter kan omfatte delirium, psykose, anfall, koma, hypotensjon, QRS-forlengelse og ventrikulære dysrytmier, inkludert torsades de pointes, men rapporteres vanligvis bare hos voksne etter inntak av ett gram eller mer difenhydramin (5).

Det er ikke behov for laboratorieovervåking av difenhydramin (5, 6). Forbedring av kliniske tegn og symptomer på tilstanden som behandles, indikerer terapeutisk effekt (5). Halveringstiden til difenhydramin er omtrent ni timer hos voksne, men øker med alder (4, 5). Etter to døgn vil det meste av legemidlet altså være ute av kroppen. På grunn av relativt lang halveringstid, vil inntak av difenhyramin for innsovning på kveldstid kunne føre til betydelig trøtthet dagen derpå.

Vi har ikke funnet informasjon om hvordan nedtrapping og seponering av difenhydramin bør gjennomføres. I den norske godkjente preparatomtalen (SPC) til alimemazin, et annet førstegenerasjon antihistamin, er toleranseutvikling oppgitt å kunne oppstå etter få dagers sammenhengende bruk. Ved seponering kan det oppstå forbigående søvnproblemer som ikke bør behandles medikamentelt. Det anbefales at seponering gjøres gradvis etter langvarig bruk (7).

I Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell er det en tabell med forslag til nedtrapping for legemidler som bør trappes ned gradvis før seponering. Denne tabellen inkluderer førstegenerasjons (sederende) antihistaminer som alimemazin, prometazin og doksylamin. Ved bruk av normalt anbefalte doser i 4–6 uker kan førstegenerasjons antihistaminer seponeres uten nedtrapping. Ved bruk i over seks uker angis følgende; for alimemazin, trapp ned med 10 mg per uke, for prometazin og doksylamin, gi halv dose i to uker hvis mulig ut fra tablettstyrke og seponer deretter (8). Difenhydramin er ikke nevnt i denne oversikten, ettersom det ikke er markedsført i Norge. Vi støtter likevel en gradvis nedtrapping under klinisk oppfølging før seponering av difenhydramin hos den aktuelle pasienten.

Serumkonsentrasjoner av difenhydramin fra 1,1-1,6 mg/liter har blitt assosiert med død hos spedbarn fra 6-12 uker (5). Det finnes ikke noe definert referanseområde for difenhydramin og heller ingen etablert analyse. Uten et definert referansområde vil det uansett være av liten nytte å styre nedtrappingen ut fra serumkonsentrasjonsmålinger (9).

Legemidler er ikke tillatt å privatimportere. Mange utenlandske nettapotek driver ulovlig. Faren er stor for at legemidlene de selger er falske og ikke inneholder det som står på pakningen. Dosene kan være for lave slik at man ikke oppnår effekt, eller for høye med risiko for alvorlige bivirkninger. Vi fraråder derfor bruk av legemidler kjøpt på nett, foruten kjøp via godkjente norske nettapotek som sender både reseptfrie og reseptpliktige legemidler per post (10).

KONKLUSJON
Det finnes ikke noe definert referanseområde for difenhydramin og heller ingen etablert analyse. Uten et definert referansområde vil det være av liten nytte å styre nedtrappingen ut fra serumkonsentrasjonsmålinger.

Vi har ikke funnet informasjon om hvordan nedtrapping og seponering av difenhydramin etter langvarig bruk av høye doser bør gjennomføres. Vi vil likevel anbefale en gradvis nedtrapping under klinisk oppfølging før seponering på lik linje med det som er anbefalt for andre sederenede førstegenerasjons antihistaminer.

Referenser:
  1. RELIS database 2018; spm.nr. 5487, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2017; spm.nr. 12129, RELIS Vest. (www.relis.no)
  3. Owens JA. Pharmacotherapy for insomnia in children and adolescents: A rational approach. Version 8.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 31. juli 2019).
  4. Lexicomp in UpToDate. Diphenhydramine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 20. august 2019).
  5. Micromedex® 2.0 (online). Diphenhydramine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. august 2019).
  6. Clinical Pharmacology 2019 database. Diphenhydramine. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 20. august 2019).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vallergan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 25. januar 2016).
  8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Avmedisinering. Forslag til nedtrapping for legemidler som bør trappes ned gradvis før seponering. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 18. juli 2018).
  9. Norsk forening for klinisk farmakologi. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. Difenhydramin. http://www.farmakologiportalen.no/ (Sist oppdatert: 4. desember 2015).
  10. Statens legemiddelverk. Import av legemidler til personlig bruk ved forsendelse. https://legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 29. juli 2019)