Frågedatum: 2019-12-23

RELIS database 2019; id.nr. 7899, RELIS Midt-Norge

Tramadol og zolpidem under graviditet

Fråga: En kvinne gravid i 3.trimester har tidligere brukt mye sterke smertestillende, særlig tramadol depottabletter (Tramagetic retard). Hun er plaget med migrene, ryggsmerter og dårlig søvn. Er det forsvarlig å forskrive tramadol depottabletter og zolpidem (Stilnoct) til pasienten med tanke på påvirkning av barnet i magen?

Svar: Opioider i svangerskapet
Det finnes begrenset med informasjon på sikkerhet ved bruk av samtlige opioider i svangerskapet. Bruk av opioider i svangerskapet kan fremkalle hypotoni, respirasjonsdepresjon, nedsatt sugeevne eller gi lettere psykomotorisk påvirkning av det nyfødte barn. Dersom gravide bruker opioider hyppig/over lengre tid mot slutten av svangerskapet, er det risiko for at det nyfødte barnet kan få abstinenssymptomer etter fødsel (neonaltalt abstinsenssyndrom; NAS). Det er i svært liten grad undersøkt om langvarig bruk av opioidanalgetika kan gi senvirkninger hos barnet (1, 2).

I det svenske medisinske fødselsregisteret er det rapportert om 9051 tilfeller av eksponering for opioider under tidlig graviditet. Av disse hadde 2,3% en misdannelsesdiagnose sammenlignet med 2,1% forventet. Det skal bemerkes at 9,6% av barna ble født for tidlig, mot 6,2% forventet, og 3,1% mot 2,7% hadde lav fødselsvekt (3).

Pasienter som bruker opioider i mer enn to uker utvikler toleranse/fysisk avhengighet og står i fare for å utvikle avhengighetssyndrom (4, 5). Avhengighetssyndrom innebærer fysiologiske, atferdsmessige og kognitive fenomener der bruken av opioidet får mye høyere prioritet enn annen atferd som tidligere var av stor verdi (4). Av de som behandles med opioider over lengre tid har fremdeles 73% sterke smerter (6). For å unngå avhengighet og overforbruk bør terskelen være høy for å kontinuere opioidbehandling utover en til to uker etter for eksempel skader (4).

Tramadol
Ikke-farmakologiske tiltak skal som oftest være hovedbehandlingen av langvarige smerter, bruk av opioider bør unngås (7). Opioider har ingen plass i behandling av migrene (8). Tramadol og den aktive metabolitten o-desmetyltramadol bindes begge til my-opioidreseptorer i hjernen, men også til andre opioidreseptorer. Tramadol hemmer i tillegg reopptak av serotonin og noradrenalin, slik noen antidepressive legemidler gjør. Det er antatt at også denne mekanismen bidrar til den smertestillende effekten. Tramadol kan gi en rekke bivirkninger fra sentralnervesystemet, inkludert fysisk og psykisk avhengighet samt seponeringssymptomer (4). Ved bruk av tramadol i mer enn to uker bør dosen gradvis trappes ned for å unngå abstinenssymptomer hos mor og barnet (5).

Bruk av tramadol tett opp mot fødsel kan forårsake neonatal respirasjonsdepresjon og langvarig bruk kan være assosiert med NAS (9, 10). En studie har identifisert økt risiko for spontanabort etter bruk av tramadol tidlig i svangerskapet, men flere studier som tar hensyn til konfunderende faktorer er nødvendige for å kunne stadfeste en eventuell årsakssammenheng. Vi har ikke funnet kontrollerte data angående risikoen for intrauterin fosterdød, for tidlig fødsel, lav fødselsvekt eller spedbarns nevrologisk utvikling etter intrauterin tramadoleksponering (10).

Sovemedisiner i svangerskapet
Kognitiv atferdsterapi for insomni er førstevalg ved kronisk søvnløshet (11). Ved langvarige søvnproblemer (definert som søvnvansker mer enn en måned) bør benzodiazepiner og benzodiazepinlignende sovemedisiner/z-hypnotika, slik som zolpidem og zopiklon, unngås. Viktige grunner til dette er at effekten av legemidlene avtar raskt samt legemidlenes potensial for avhengighet og misbruk (12).

Dersom det skulle være behov for kortvarig bruk av sovemedisin, etter en grundig nytte-risiko-vurdering, bør valg mellom ulike sovemedisiner til gravide gjøres på individuell basis (12).

Zolpidem
Generelt anbefales gravide å bruke minst mulig legemidler, over kortest mulig tid og lavest mulig effektive dose. Det er begrenset med dokumentasjon for bruk av zopiklon og zolpidem under graviditet, og en eventuelle risiko for misdannelser eller andre uheldige effekter på svangerskapet kan ikke utelukkes. Enkelte studier har funnet en sammenheng mellom bruk av benzodiazepinlignende sovemedisiner hos mor og prematur fødsel, lav fødselsvekt og/eller at fosteret er lite i forhold til svangerskapets lengde (13, 14). Som for alle andre sentralvirkende legemidler er det forventet at bruk av zopiklon og zolpidem gjennom graviditeten eller i tredje trimester kan bidra til NAS hos det nyfødte barnet (12, 13). Det foreligger ikke kontrollerte data på risikoen for spontanabort, intrauterin fosterdød eller spedbarns nevrologisk utvikling etter at mor har brukt z-hypnotika i svangerskapet (14).

Samtidig bruk av tramadol og zolpidem kan føre til additive sentraldempende effekter hos mor og økt risiko for blant annet NAS hos det nyfødte barnet.

KONKLUSJON
Ikke-medikamentelle tiltak er hovedbehandling ved langvarige smerter og kronisk søvnløshet. Langvarig bruk av opioider og benzodiazepinlignende sovemedisiner skal unngås under svangerskapet på grunn av det begrensede evidensgrunnlaget for risiko for misdannelser og andre uheldige svangerskapskomplikasjoner, som for eksempel spontanabort, for tidlig fødsel og senvirkninger hos barnet.

Langvarig bruk av alle typer opioider bør generelt unngås ved ikke-maligne smerter på grunn av manglende dokumentasjon på effekt ved slike smerter og faren for avhengighet. Opioider har ingen plass i behandling av migrene. Tramadol og zolpidem kan brukes av gravide på streng indikasjon og etter en grundig nytte-risiko-vurdering, men bør kun brukes i korte perioder.

1. RELIS database 2018; spm.nr. 6972, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Graviditet og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).
3. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Morfin. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist endret: 8. februar 2018).
4. RELIS database 2016; spm.nr. 6111, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tramadol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. juli 2018).
6. Fredheim OM, Mahic M et al. Chronic pain and use of opioids: a population-based pharmacoepidemiological study from the Norwegian prescription database and the Nord-Trøndelag health study. Pain 2014; 155: 1213–21.
7. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig veileder for bruk av opioider ved langvarige ikke-kreftrelaterte smerter . https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 6. august 2018).
8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Migrene. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. oktober 2018).
9. Schaefer C, Peters P et al, editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 40.
10. UKTIS (UK teratology information service). Use of tramadol in pregnancy. https://www.toxbase.org (Publisert: januar 2016).
11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Insomni. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. oktober 2017).
12. Havnen GC, Lindland HT et al. Valg av sovemedisiner til gravide . Utposten 2015; 44(5): 42-4.
13. RELIS database 2018; spm.nr. 12206, RELIS Vest. (www.relis.no)
14. UKTIS (UK teratology information service). Hypnotic Benzodiazepine Receptor Agonists (HBRAs) use in pregnancy. https://www.toxbase.org (Publisert: februar 2018).