Rituksimab og diaré
Fråga: Pasient i 50-årene med gallestein og multippel sklerose (MS) med langvarig diaré under behandling med rituksimab. Pasienten hadde også gastrointestinale bivirkninger som løs mage og ubehag ved forutgående behandling med dimetylfumarat (Tecfidera), som derfor ble seponert. Behandlingen med rituksimab ble så startet opp. Akutt debut av vanntynn diaré omtrent fem dager etter første infusjon med rituksimab, og pasienten har hatt dette daglig i snart tre måneder. Tømming 10-23 ganger per dag, vekslende konsistens, lette og uspesifikke magesmerter og ingen tegn til bedring. Pasienten er trøtt og generelt sliten. Innlagt og utredet to ganger i denne perioden. CT viser lettgradig veggfortykkelse og fettomdanning i veggen på venstre colon. Normal koloskopi. Biopsier fra tykk- og tynntarm er normale. Normale blodprøver, negativ avføringsprøve for infeksjon, normal calprotectin og elastase. Forverring av symptomer ved behandling av kolestyramin (Questran) i en uke. Har startet med loperamid (Imodium), med god effekt. Ingen andre åpenbare årsaker enn legemiddelbivirkning av rituksimab er funnet. Revmatologer som har lang erfaring med bruk av rituksimab kjenner ikke til at diaré er et kjent problem. Er langvarig diaré en kjent bivirkning av rituksimab og hvor lenge kan man i så fall forvente at den varer?
Svar: I de norske godkjente preparatomtalene (SPC) for både MabThera (1) og Rixathon (2), som begge inneholder rituksimab, er diaré oppført som en kjent vanlig (<10%) bivirkning. Varigheten av diaré er ikke angitt. SPC angir bivirkninger identifisert i kliniske studier som ligger til grunn for godkjenning av legemidlet. Det kan være utfordrende å skille mellom symptomer som skyldes legemiddelbruk, og symptomer som ellers er vanlig å se i en befolkning uavhengig av legemiddelbruk, og bivirkningsfrekvensen angitt i SPC kan derfor være påvirket av dette.
Vi har ikke funnet medisinsk litteratur som spesifikt har sett på diaré som bivirkning av rituksimab. Noen publiserte kasusrapporter diskuterer en mulig sammenheng mellom oppstått inflammatorisk tarmsykdom og bruk av rituksimab. I en av kasusrapportene blir det skildret at en kvinne med MS fikk diagnostisert aktiv ulcerøs kolitt under behandling med rituksimab (3). Vi har ikke funnet data angående varighet av diaré under behandling med rituksimab mot MS.
Inflammatorisk tarmsykdom ser ut til å være ekskludert som mulig årsak hos den aktuelle pasienten. Ved utelukkelse av andre mulige årsaker til pasientens diaré enn legemiddelbruken, øker sannsynligheten for en årsakssammenheng mellom den mistenkte bivirkningen og rituksimab. Det angis at pasienten også hadde diaré under behandling med dimetylfumarat (Tecfidera) forut for behandling med rituksimab, noe som kan tyde på andre underliggende årsaker enn rituksimab i seg selv.
Problemer med (blære og) avføring er hyppig forekommende symptomer ved MS og henger ofte sammen fordi nerveforsyningen til bekkenet er lik både til blære og tarm. MS kan påvirke fremdriften av tarminnholdet, funksjonen i muskulatur blant annet i bekkenbunn og mellomgulv, samt følsomheten i endetarmen og kontrollen på lukkemuskelen (4).
Dersom diaréplagene blir sett på som utolererbare og pasienten kan være foruten behandling med rituksimab, kan det være et mulig alternativ å prøveseponere rituksimab. En eventuell bedring ved seponering vil øke sannsynligheten for en årsakssammenheng.
Det ene preparatet med innhold av rituksimab, Rixathon, er merket med en svart trekant i SPC og Felleskatalogen. Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Elektronisk bivirkningsmeldeskjema kan finnes ved å gå inn på RELIS hjemmeside (www.relis.no/bivirkninger).
KONKLUSJON
Det kan ikke utelukkes at rituksimab er årsak til pasientens diaré, da det er angitt som en kjent, vanlig bivirkning av legemidlet. Det er vanskelig ut i fra tilgjengelig informasjon å konkludere med at rituksimab er årsak til pasientens diaré. Vi har ikke funnet data angående varighet av diaré under MS-behandling med rituksimab. Problemer med avføring er hyppig forekommende symptomer ved MS, og tarmfunksjonen kan påvirkes av legemidler. Tidsaspektet, pasienten fikk symptomer kort tid etter oppstart med rituksimab og har hatt vedvarende symptomer under hele behandlingen, øker sannsynligheten for en årsakssammenheng mellom diaré og legemidlet. En eventuell bedring ved seponering vil også øke sannsynligheten for en årsakssammenheng.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) MabThera. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. mars 2020)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rixathon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. oktober 2019)
- Shahmohammadi S, Sahraian MA et al. A presentation of ulcerative colitis after rituximab therapy in a patient with multiple sclerosis and literature review. Mult Scler Relat Disord 2018; 22: 22–26.
- Helse Bergen. Norsk MS-veileder. Blære- og tarmforstyrrelser. https://www.Helse-bergen.no/norsk-ms-veileder (Sist oppdatert: 7. februar 2020).