Kalsiumfolinat ved folatmangel og pancytopeni
Fråga: En intensivpasient med pancytopeni hvor folatmangel kan være en medvirkende årsak, kan kun bruke parenterale formuleringer. Pasienten har ikke B12-mangel. I fravær av folat/folsyre som injeksjon/intravenøs formulering, kan alternativt kalsiumfolinat brukes istedet (off-label)?
Svar: Kalsiumfolinat injeksjonsvæske er en oppløsning av kalsiumfolinat 10 mg/ml, tilsvarende folinsyre 10 mg/ml. Kalsiumfolinat er et legemiddel som motvirker toksisitet av antineoplastiske legemidler. Godkjent indikasjon er antidot etter høydose metotreksat, og i kombinasjon med 5-fluorouracil til behandling av kolorektalcancer i avansert stadium. Kalsiumfolinat har ikke indikasjon forebygging/behandling av folatmangel (1).
Folsyre og folinsyre er to forskjellige kjemiske substanser som ofte forveksles. Saltformene kalles henholdsvis folat og folinat. Kalsiumfolinat er kalsiumsaltet av folinsyre. Saltformen av folsyre (folat) er aktiv, og folsyre må omdannes til tetrahydrofolat via dihydrofolatreduktase før det kan ha sin viktige virkning som kofaktor i DNA-syntesen. Folinsyre/folinat foreligger allerede i redusert form og er ikke avhengig av dihydrofolatreduktaseaktivitet for å komme i aktiv form. Metotreksat er en folatantagonist og hemmer dihydrofolatreduktase. Folinsyre kan gis som antidot ved en overdosering med metotreksat fordi den nedsatte enzymeffekten ikke spiller en rolle for aktiveringen av folinsyre. Det er derfor en alvorlig feil å forskrive eller gi folsyre til pasienter som skal ha folinsyre. Folsyre benyttes i kosttilskudd. Som tilskudd ved vitaminmangel eller som tillegg ved lavdosebehandling med metotreksat er det nesten alltid tilstrekkelig å gi folsyre (2).
En amerikansk kilde omtaler bruk av kalsiumfolinat i behandling av folatmangel med megaloblastanemi hos barn, gravide eller pasienter med ernæringsmangler, når peroral folsyrebehandling ikke er gjennomførbart. Det påpekes at siden evnen til å konvertere folsyre til tetrahydrofolat ikke er hemmet ved disse anemiene, så har folinsyre ingen terapeutisk fordel foran folsyreinjeksjon. Samtidig angis det at kalsiumfolinat ikke er effektivt og skal ikke brukes ved pernisiøs anemi eller annen megaloblastisk anemi sekundært til vitamin B12-mangel (3).
Det finnes injeksjonspreparater tilgjengelig i Norge med innhold av folsyre, som for eksempel Soluvit, men som da også inneholder andre vannløselige vitaminer (4). Vi har ikke funnet injeksjonspreparater med innhold av kun folsyre på godkjenningsfritak.
Ved søk i medisinske litteraturdatabaser har vi ikke funnet studier som har sett på behandling med kalsiumfolinat ved folatmangel som medvirkende årsak til pancytopeni. Teoretisk sett har vi ikke funnet grunner til å forvente at kalsiumfolinat ikke har tilsvarende farmakologisk effekt som folsyre ved folatmangel, forutsatt riktig dosering.
Leger har på eget ansvar anledning til å forskrive legemidler både i annen dosering og på andre indikasjoner enn det produsenten har fått godkjent. Dette er blant annet beskrevet av Raknes i Tidsskrift for den norske legeforening. Dersom en lege velger å forskrive et legemiddel utenfor indikasjon, innebærer det et betydelig ansvar. Hva som til enhver tid er akseptert i det aktuelle fagmiljøet vil være en indikator hva som er forsvarlig (5).
KONKLUSJON
Vi har ikke funnet dokumentasjon for sikkerhet og effekt av behandling med kalsiumfolinat ved folatmangel og pancytopeni. Leger har på eget ansvar anledning til å forskrive legemidler både i annen dosering og på andre indikasjoner enn det produsenten har fått godkjent legemidlet for.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Kalsiumfolinat. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. januar 2020).
- Austdal L, Nguyen H. Folsyre og folinsyre - hva er forskjellen? Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 3284. (www.tidsskriftet.no).
- McEvoy GK, editor. Leucovorin Calcium. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (7. april 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Soluvit. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. juli 2019).
- Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 62-5