Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosering av paracetamol+kodein ved amming



Fråga: En pasient som fullammer et barn på fire uker, har fått påvist lungeemboli og har store smerter. NSAIDs er kontraindisert hos den aktuelle pasienten, og man oppnår ikke smertelindring med paracetamol (Paracet). Hun har fått paracetamol+kodein (Paralgin Forte) fra sykehuset. Hva er trygge doser til en som fullammer?

Svar: En tablett paracetamol+kodein (Paralgin Forte) inneholder 400 mg paracetamol og 30 mg kodein. Kodein er et prodrug, og har ubetydelig eller ingen opioid effekt før det har blitt omdannet av CYP2D6 til den aktive metabolitten morfin (1), og også til morfin-6-glukuronid via UGT2B7. Begge de aktive metabolittene er gjenstand for genetisk variasjon, noe som kan påvirke mengden aktivt virkestoff som blir utskilt i morsmelk (2). Kodein går i stor grad over i morsmelk (3). Paracetamol går i liten grad over i morsmelk. Det er lite sannsynlig at barn som ammes blir påvirket ved terapeutiske doser paracetamol. Terapeutiske doser paracetamol+kodein er for voksne generelt angitt som én eventuelt to tabletter inntil fire ganger daglig med minst seks timer mellom hver dose (1).

Bruk under amming frarådes av flere kilder, og dersom bruk under amming er nødvendig anbefales det bruk av lave doser, uten at dette er nærmere spesifisert. Nyfødte barn er spesielt følsomme, selv ved bruk av lave doser (2).

Kvinner med ultrarask genotype av CYP2D6 vil i høy grad kunne omdanne kodein til morfin. Høye doser av morfin vil kunne gjenfinnes i morsmelken etter sammenhengende bruk utover flere dager. Bruk av kodeinholdige preparater hos slike kvinner anbefales ikke (4, 5). Ved bruk av kodein under amming har CNS-depresjon oftere blitt rapportert i tilfeller med ultrask genotype av CYP2D6 og UGT2B7 *2/*2 genotype (6). Amerikanske Food and Drug Administration (FDA) fraråder bruk av kodein (og også tramadol) hos barn og ved amming på grunn av risikoen for respirasjonsvansker og død (7, 8) .

Kvinner som er ultraraske omsettere via CYP2D6 vil få betydelig økte nivåer av de mer potente metabolittene i blod og dermed også i brystmelk. Risikoen for toksiske effekter hos barnet vil være betydelig forhøyet. Det er rapportert om ett tilfelle hvor et da 13 dager gammelt spedbarn døde etter at moren hadde brukt normale doser kodein. Moren var såkalt ultrarask omsetter av kodein og fikk derfor høy konsentrasjon av morfin og hadde selv uttalte bivirkninger av behandlingen (9).

Genetiske variasjoner i CYP2D6 vil påvirke effekten av kodein, da rundt syv prosent av den kaukasiske befolkningen er såkalte langsomme omsettere, og har inaktiverende mutasjoner i begge genene som koder for enzymet. For CYP2D6 er det vist at noen få prosent i den kaukasiske befolkningen har mer enn to normale genkopier, og disse individene er såkalte ultraraske omsettere. For kodein vil effekten hos en ultrarask omsetter være at det dannes mye av den aktive metabolitten, noe som medfører at både behandlingseffekten og bivirkningsrisikoen øker. Langsomme omsettere vil oppleve terapisvikt av kodein (8).

Uforutsigbarheten er i seg selv en utfordring i behandlingen, og risikoen for bivirkninger og overdosering hos ultraraske omsettere utgjør en særlig risiko i forbindelse med amming. Umoden glukuronidering og renal funksjon resulterer i langsom eliminasjon og risiko for akkumulering av morfin hos diende barn. Dette gjelder særlig ved gjentatt dosering og hos de aller yngste barna. Norske legemiddelmyndigheter og FDA angir restriksjoner for bruk av opioider til ammende, i tillegg til risikoen for feilbruk, misbruk og avhengighet av disse substansene (8).

Enkeltdoser, til dels korttidsbehandling, med opioider kan anses som forenelig med amming, men langvarig bruk bør i utgangspunktet ikke forekomme da det er sett eksempler på alvorlig påvirkning av diebarn, inkludert dødsfall. For de fleste kvinner som ammer friske barn født til termin er det vurdert at enkeltdoser i noen få dager mens kvinnen er innlagt på sykehus sannsynligvis er trygt uavhengig av hvilket opioid som velges. Dette ettersom mengden brystmelk barnet inntar er liten og risikoen for akkumulering på grunn av barnets reduserte evne til å metabolisere og eliminere legemidlet blir liten på grunn av den korte behandlingstiden. I de tilfeller hvor det er sett bivirkninger hos barnet har disse kommet etter noen dagers behandling (9). Nøye monitorering av barnet for opioidbivirkninger som økt trøtthet, respirasjonsdepresjon, redusert appetitt og andre tegn på CNS-depresjon er nødvendig ved all opioidbehandling av mor som ammer (2, 9). Ammende skal ikke bruke kodeinholdige preparater sammenhengende utover 2–3 dager (4, 5).

Som for kodein, er det viktig å vite at opioidene tramadol og oksykodon også omdannes til mer potente metabolitter via CYP2D6 (9). Andre opioder er ikke like mye studert, og derfor ikke tryggere (2).

KONKLUSJON
Vi fraråder bruk av gjentatte doser kodein ved amming grunnet risikoen for respirasjonsvansker og i verste fall død hos barn av kvinner med ultrarask genotype av CYP2D6. Sammenhengende bruk utover 2-3 dager bør generelt unngås. Nyfødte barn er spesielt følsomme, selv ved bruk av lave doser. Vi anbefaler lavest mulig dose kodein og høyest mulig andel paracetamol i behandlingen. Det kan også vurderes å erstatte noen av måltidene med morsmelkerstatning dersom mor er svært smertepåvirket. Dersom mor får kodein må diebarnet observeres med tanke på slapphet og sedasjon.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paralgin forte. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. februar 2020).
  2. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Codeine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/ (Sist oppdatert: 31. oktober 2018).
  3. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Janusmed amning. Kodein. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedamning/ (Søk: 15. april 2020).
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Amming og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).
  5. RELIS database 2019; spm.nr. 13398, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. Madadi P, Ross CJ et al. A toxicogenetic case-control study of codeine toxicity during breastfeeding. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83(1): 2.
  7. Food and Drug Administration. FDA requires labeling changes for prescription opioid cough and cold medicines to limit their use to adults 18 years and older. https://www.fda.gov/ (Publisert: 11. januar 2018).
  8. RELIS database 2018; spm.nr. 12243, RELIS Vest. (www.relis.no)
  9. Roland PDH, Skråstad RB. Foretrukne smertestillende legemidler til ammende. Nor Farmaceut Tidsskr 2016: 124(7-8): 26-7.