Litium og doseringsintervall
Fråga: Ofte anbefales dosering av litium to ganger per døgn dersom en pasient har bivirkninger som kan relateres til høyt konsentrasjonsmaksium (Cmaks), som for eksempel tremor og kvalme. Bedre etterlevelse er naturligvis et argument for dosering én gang per døgn, men for mange av disse pasientene er dette mindre viktig da de tar andre legemidler både morgen og kveld. Har det kommet ny kunnskap om dette temaet siden RELIS-artikkelen Litium – et metall til glede og besvær (1) ble publisert i 2018, med tanke på doseringsintervall og nyrepåvirkning, andre langtidsbivirkninger og behandlingseffekt? Skal litium doseres én eller to ganger per døgn ved psykiatriske avdelinger? Bør døgndoser høyere enn 83 mg fordeles på to doseringer per dag? Vil ikke dosering én gang per døgn være like viktig ved høye doser som ved lave?
Svar: I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for litium angis det at doseringen ved profylaktisk behandling vanligvis er to ganger daglig, fordelt på morgen og kveld. Terapeutisk ved akutte maniske tilstander er den veiledende døgndosen initialt fordelt på fire doser. Når den nødvendige doseringen er nådd, hvilket kontrolleres ved å bestemme serumlitium én uke etter siste doseendring, skal det doseres som ved profylaktisk behandling, ifølge SPC. På grunn av det smale terapeutiske vinduet til litium kan noen pasienter få forgiftningssymptomer ved mindre endringer i nyrefunksjon eller væske- og elektrolyttbalanse (2).
Litium kan doseres enten én gang daglig eller fordeles på flere doseringer daglig. UpToDate anbefaler at man bør starte med dosering to eller tre ganger daglig for å redusere forekomsten av bivirkninger (spesielt kvalme) tidlig i behandlingen og gå over til dosering én gang daglig etter noen uker eller måneders behandling. For noen pasienter kan det være nødvendig å fortsette å ta litium i to eller firedelte doser for å redusere bivirkninger relatert til høye serumkonsentrasjoner. Generelt reduseres etterlevelse ved økt doseringsfrekvens (3).
Ved god effekt og dårlig toleranse kan dosereduksjon forsøkes da litium også kan være effektivt ved lavere serumnivåer (4).
Litium interfererer med den fysiologiske effekten til antidiuretisk hormon (ADH) og fører til mindre reabsorpsjon av vann, slik at polyuri er en vanlig bivirkning ved bruk av litium. Det diskuteres om dosering én eller flere ganger om dagen innvirker på risikoen for irreversibel nyreskade ved langtidsbruk av litium, da dosering én gang daglig gir en lavere bunnkonsentrasjon av litium. Det er vist at dosering én gang daglig gir mindre urinproduksjon (kanskje relatert til lavere serumkonsentrasjon i større deler av døgnet), og slik sett kan det være et mulig virkemiddel hos pasienter som plages med polyuri (1, 3).
Tilnærmet alle studier som har undersøkt optimalt litiumnivå er basert på et todelt doseringsregime (1). Tidligere studier som har sammenlignet sikkerheten ved bruk av ulike doseringsregimer har ikke kunnet påvise noen forskjell, og en kilde anbefaler derfor dosering én gang daglig, med tanke på økt etterlevelse (5). En langtidsstudie ved bruk av litium hos over 300 pasienter med bipolar lidelse fant at høye litiumnivå var en av flere risikofaktorer for redusert nyrefunksjon, men studien undersøkte ikke dette for ulike doseringsintervall, og en viktig begrensning ved studien var mangel på en kontrollgruppe som ikke var eksponert for litium (6). Vi har ved oppdatert litteratursøk ikke funnet at det har tilkommet ny dokumentasjon for ulike doseringsintervall og risiko for nyreskade.
Vi har heller ikke funnet nyere studier der ulike doseringsintervall for litium er undersøkt for andre langtidsbivirkninger eller om det har betydning for behandlingseffekten. Det er mangelfullt med dokumentasjon på forskjellen i serumkonsentrasjon for litium dosert én og to ganger daglig, men en kanadisk studie med oppstart i 2019 har som mål å undersøke dette, og se på påvirkningen på nyrefunksjon hos voksne pasienter med bipolar lidelse (7).
Om det er gunstig med dosering én gang per døgn ved høye doser og god toleranse, må vurderes av behandlende lege i hvert enkelt tilfelle. Vi har ikke funnet dokumentasjon på at dosering én gang daglig bør anbefales framfor dosering to ganger daglig med tanke på langtidseffekter. Ved redusert nyrefunksjon bør nefrolog vurdere pasienten, og vurdere om det er behov for dosereduksjon eller bytte til annen behandling for den bipolare lidelse (3).
KONKLUSJON
Litium brukt ved profylaktisk behandling gis vanligvis to ganger daglig, ifølge SPC, men ved behandling av akutte maniske tilstander anbefales det at døgndosen initialt fordeles på fire doser. Oppdaterte søk har ikke gitt grunn til å endre på de råd som er gitt i RELIS-artikkelen fra 2018. Vi har ikke funnet dokumentasjon på at dosering én gang per døgn gir mindre risiko for nyreskade eller andre langtidsbivirkninger eller om det har betydning for behandlingseffekten av litium. Om dosering én gang daglig ved høy døgndose er fordelaktig ved god toleranse, må vurderes av behandlende lege i hvert enkelt tilfelle.
- Nilsen T, Nordmo E et al. Litium – et metall til glede og besvær. Utposten 2018 (1): 44-6.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lithionit. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. juli 2018).
- Janicak PG. Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and side effects. Version 35.0 In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. februar 2019)
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Litium. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 2. oktober 2018).
- Ljubicic D, Letica-Crepulja M et al. Lithium Treatments: Single and Multiple Daily Dosing. The Canadian Journal of Psychiatry 2008, 53(5): 323-31.
- Tondo L, Abramowicz M et al. Long-term lithium treatment in bipolar disorder: effects on glomerular filtration rate and other metabolic parameters. Int J Bipolar Disord. 2017; 5(1): 27.
- Fernandes V. Lithium Therapeutic Drug Monitoring; Once Daily Vs Twice Daily Dosing and the Impact of Kidney Function. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03811860.