Melatonin og inntak med eller uten mat
Fråga: I følge Legemiddelhåndboka øker og stabiliseres biotilgjengeligheten til melatonin ved samtidig matinntak (1). Samtidig oppfordrer Melatonin Orifarm at deres produkt: "skal tas minst to timer før eller minst to timer etter mat", men også her står det i produktomtalen at "absorpsjonen kan øke med nesten det dobbelte (etter inntak av mat)" (2). I tillegg skal melatoninpreparatet Circadin tas: "1-2 timer før leggetid og etter mat" (3). Hvorfor skal Melatonin Orifarm tas uten mat når det øker biotilgjengligheten? Og hvorfor skal Circadin tas etter mat?
Svar: Melatonin er et hormon som kroppen selv produserer, men behandling med melatonin gir vesentlig høyere konsentrasjoner enn egenproduksjonen. Det finnes ingen generelle anbefalinger for dosering av melatonin ut fra alder eller vekt. Biotilgjengeligheten til melatonin er svært varierende, 3-75% ved peroral tilførsel. Doseringen må derfor gjøres på grunnlag av klinisk respons. De fleste studier ved søvnproblematikk er gjort med dosering fra 0,1-5 mg melatonin. Unntaksvis er 10 mg melatonin forsøkt (1, 4).
Melatonin har kort halveringstid. Derfor vil ikke-depotformulert melatonin (som Melatonin Orifarm) teoretisk ha rask, men kortvarig effekt, mens depotformulert melatonin (som Circadin) kan ha noe lengre virketid. Det kan på denne bakgrunn argumenteres for at et depotpreparat kan være å foretrekke for en pasient med urolig søvn og mange oppvåkninger. Ved knusing/deling av melatonin depottabletter vil depoteffekten ødelegges og virketiden vil kunne bli kortere. Teoretisk er en ikke-depotformulering mer egnet dersom problemet er tid til innsovning, som for eksempel ved jet lag (4).
Melatonin har høy førstepassasjemetabolisme, omtrent 85% (2, 3). Samtidig matinntak forsinket absorpsjonen av depotformulert melatonin og førte til en senere og lavere maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks). Kvinner har en økning i Cmaks på 3-4 ganger sammenlignet med menn. En variasjon på fem ganger i Cmaks mellom forskjellige personer av samme kjønn er også observert. Det ble ikke funnet farmakodynamiske forskjeller mellom menn og kvinner, til tross for forskjeller i blodnivåene (2). Samtidig matinntak kan øke absorpsjonen av melatonin med øyeblikkelig frisetting, men ser ut til å ha en begrenset effekt på Cmaks for slike formuleringer. Dette forventes ikke å påvirke effekten eller sikkerheten til melatonin (3).
Bivirkninger av melatonin rapportert i kliniske studier er generelt sjeldne, milde eller moderate i alvorlighetsgrad og selvbegrensende. Fremdeles mangler studier av langtidsbruk av melatonin. Muligheten for at klinisk signifikante bivirkninger kan oppstå etter langtidsbruk kan derfor ikke avskrives helt, men per i dag foreligger det ingen dokumentasjon som antyder dette. Melatonin er altså generelt lite toksisk, noe som kan være med på å forklare at dosering ofte justeres ut fra empirisk effekt. På generelt grunnlag er det ønskelig å benytte laveste effektive dose av all legemiddelbehandling, inkludert melatonin, selv om det ikke foreligger dokumentasjon for at høyere doser melatonin gir mer bivirkninger (5).
Det er ingen klar logikk i at melatonin med umiddelbar frisetting skal doseres utenfor måltid, ettersom dette reduserer absorpsjonen, og man er avhengig for absorpsjon for effekt. Depotpreparater vil trolig påvirkes noe mindre av samtidig matinntak enn preparater med umiddelbar frisetting. Absorpsjonen av melatonin er i utgangspunktet svært variabel, men doseringene som gis (2-3 mg) forventes å gi langt høyere serumkonsentrasjoner enn endogen melatoninproduksjon, uavhengig av matinntak og formulering. Hvorvidt serumkonsentrasjon av melatonin er direkte relatert til effekt er uavklart. Andre forhold kan også være av betydning for doseringsangivelsene i godkjente norske preparatomtaler (SPC), for eksempel at studiene som ligger til grunn for godkjenningen er dosert slik med hensyn til mat, og man følgelig ikke har sikre data for dosering med mat. Både effekt- og bivirkningsdata indikerer at dosering av melatonin med eller uten mat neppe er klinisk relevant.
Dokumentasjonen for effekt av melatonin er relativt beskjeden, og den økte søvntiden er i studier vist å være under ti minutter per natt. Melatonin er ikke et innsovningsmiddel og tid til innsovning reduseres også med mindre enn ti minutter (6).
KONKLUSJON
Absorpsjonen til melatonin er svært varierende, 3-75% ved peroral tilførsel, men øker ved samtidig matinntak. Depotpreparater vil trolig påvirkes mindre av samtidig matinntak enn preparater med umiddelbar frisetting. Det finnes ingen veldokumenterte anbefalinger for dosering av melatonin ut fra alder eller vekt, men effekt- og bivirkningsdata indikerer at dosering av melatonin med eller uten mat neppe er klinisk relevant. Dosering av melatonin må derfor gjøres på grunnlag av klinisk respons.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Melatonin. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 8. desember 2017).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Melatonin Orfarm. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. januar 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Circadin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. oktober 2019).
- RELIS database 2020; spm.nr. 7929, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- RELIS database 2019; spm.nr. 13790, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Roland PDH, Frost J. Medikamentell behandling av insomni. Utposten 2018; 47(7/8): 44-6.